[发明专利]一种细胞培养状态在线估计及优化补料调控方法

说明书

本发明公开了一种细胞培养状态在线估计及优化补料调控方法，包括以下步骤：建立细胞培养状态模型；确定细胞培养过程需要满足的约束条件；选定经济效益优化目标；进行细胞状态估计，获得当前时刻的细胞状态估计值；求解细胞培养状态模型，获得未来时刻细胞状态向量；采用非线性规划方法，得到满足约束条件的最优补料速率轨迹；将补料速率轨迹中当前时刻的补料速率实施于细胞培养生产过程，重复优化求解补料速率轨迹，直至生产过程结束。本发明集细胞生长状态估计、生产效益优化、过程在线控制及结果实时反馈于一体，可及时感知菌体细胞生长状况，针对不同阶段进行滚动优化补料，提供最优的培养环境，实现经济效益最大化。

技术领域

本发明涉及生物制造控制技术领域，具体涉及一种细胞培养状态在线估计及优化补料调控方法。

背景技术

在生物制造过程中，产物的形成与菌体细胞的生长和代谢密切相关，而营养底物的供给直接影响细胞生长和代谢，底物的流加补料可以避免底物抑制、细胞饥饿及代谢阻遏，根据菌体细胞生长及产物合成的不同情况对底物的补料速率进行优化，为微生物提供最优的生长环境，是提高生物制造过程效益的有效调控手段。

细胞培养过程补料方式最初依赖人工经验，逐步研究根据细胞培养的数学模型及生产目标，事先求解出最优的补料轨迹，然后实际生产过程中以该补料轨迹为工艺调控曲线。然而实际细胞生长涉及复杂的物理化学及生物反应，其代谢流及动力学演化复杂，数学模型难以准确描述细胞实际生长过程，由此基于数学模型获得的最优工艺曲线未必能达到最优效果，甚至严重影响细胞代谢和产物合成。事实上，基于数学模型的细胞培养及产物生产过程的优化控制方法本质上为开环控制，未能将优化效果进行反馈并调整未来的补料策略。

发明内容

本发明的目的是提供一种细胞培养状态在线估计及优化补料调控方法，集细胞生长状态估计、生产效益优化、过程在线控制及结果实时反馈于一体，可及时感知菌体细胞生长状况，针对不同阶段进行滚动优化补料，提供最优的培养环境，实现经济效益最大化。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种细胞培养状态在线估计及优化补料调控方法，包括以下步骤：

S1：建立细胞培养状态模型；

S2：确定细胞培养过程中需要满足的约束条件；

S3：选定经济效益优化目标；

S4：进行细胞状态估计，获得当前时刻的细胞状态估计值；

S5：根据当前时刻的细胞状态估计值和拟定的补料速率轨迹，基于细胞培养状态模型，求解得到未来时刻细胞状态向量；

S6：根据得到未来时刻细胞状态向量和经济效益优化目标，采用非线性规划方法，求解最优化经济效益下，满足约束条件的最优补料速率轨迹；

S7：将最优补料速率轨迹中当前时刻的补料速率实施于细胞培养生产过程，重复步骤S4-S7，直至生产过程结束。

作为本发明的进一步改进，建立细胞培养状态模型，具体包括以下步骤：

采用欧拉法将细胞培养生产周期划分为T_f个采样间隔，根据细胞菌体培养及产物生成动力学，建立关于采样时刻k＝1，…，T_f的细胞培养状态模型：

x(k+1)＝f[x(k)，u(k)]+w(k+1) (1)

其中，x(k)、u(k)分别为k时刻细胞状态和补料速率，f[x(k)，u(k)]为关于x(k)、u(k)的线性或非线性函数，考虑培养过程干扰噪声为w(k+1)。

作为本发明的进一步改进，所述步骤S2具体包括以下步骤：

将细胞培养过程中对底物浓度、培养液体积、以及补料速率的物理限制，表述为以下约束条件：