[发明专利]一种以依诺沙星为原料制备的异白叶藤碱类似物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种异白叶藤碱类似物及其制备方法和应用，其化学结构如下式Ⅰ所示：式Ⅰ中的取代基R可独立为‑H、‑OCH₃、‑F、‑Cl或‑SO₂NH₂。本发明异白叶藤碱类似物以依诺沙星为原料，实现了由氟喹诺酮结构到吲哚并萘啶骨架的有效化学构建，扩展了异白叶藤碱的结构修饰新途径，达到了氟喹诺酮药物与天然吲哚并喹啉类生物碱的优势结构的互补，进而增加了该类化合物的抗结核菌活性及其抗耐药性，并降低对正常细胞的毒性，可作为全新结构的抗结核药物进一步开发。

技术领域

本发明属于有机合成和新药物研发相关的药物化学技术领域，具体涉及一种异白叶藤碱 类似物，同时还涉及一种以依诺沙星为原料制备异白叶藤碱类似物的方法，以及其在制备抗 结核药物中的应用。

背景技术

结核病是由结核杆菌引起的高发病率的慢性传染疾病，由于缺乏有效的治疗药物，目前 已成为全球所面临的一个紧迫的公共卫生和社会问题。同时，加之结核杆菌对现有药物易产 生耐药性，尤其是多药耐药性的产生，对开发抗结核药物提出新挑战，导致自利福平抗结核 药被发现以来的半个多世纪尚没有一个新型化合物用于结核病的治疗。因此，抗结核药物的 研发是一项高耗时、高投入的复杂智力创新工程而被受关注。其中，以天然药物有效成分为 先导物，对其结构进行优化修饰，是发现新药最经济有效的策略。在多种天然有效成分的研 发中发现，以吲哚并喹啉为结构特征骨架的白叶藤碱类生物碱，如白叶藤碱(cryptolepine,A)、 异白叶藤碱(isocryptolepine,B)、新白叶藤碱(neocryptolepine,C)等，因结构独特，且具有较好 的抗结疟原虫、抗肿瘤等多种生物活性而引起研究的兴趣，但是对其抗结核活性的报道尚少。

然而，由于白叶藤类生物碱的来源困难，加之水溶性差而导致其生物利用度低等缺陷而 限制临床应用。为此，如何以白叶藤类生物碱为先导物，以原子经济策略设计新型结构的吲 哚并喹啉类抗结核药物显得极为重要。一方面，基于氟喹诺酮药物不仅是临床重要的抗菌药 物，同时也是临床二线抗结核药物，如把白叶藤类生物碱及氟喹诺酮类的优势结构相拼合， 发挥各自的药效团优势，有可能设计发现新型的吲哚并喹啉类抗结核药物；另一方面，通过 引入氟喹诺酮药物分子中的有效取代基，进一步改善其药效学和药动学性质以克服现有生物 碱的自身缺陷，促进新型吲哚并喹啉类抗结核药物的成药性发展。鉴于此，我们选择白叶藤 碱类生物碱中的异白叶藤碱B为先导物，以其吲哚并[3,2-c]喹啉为优势骨架，引入氟喹诺酮 药物结构中的亲水性碱性哌嗪基以增加水溶性、改善其生物利用度，同时氟原子的引入可增 加药物分子的渗透性以提高其生物活性。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种具有抗结核菌作用和功效的异白叶藤碱类 似物，其以从商业购得的氟喹诺酮药物依诺沙星为原料，通过还原脱酸到萘啶酮(6-氟-1-乙基 -7-哌嗪-1-基-2,3-二氢-[1,8]萘啶-4(1H)-酮)，然后与苯肼类通过费歇尔吲哚合成方法成功构建 获得。

本发明还提供了一种以依诺沙星为原料制备异白叶藤碱类似物的方法，同时提供了异白 叶藤碱类似物的应用。本发明异白叶藤碱类似物以依诺沙星为原料，实现了由氟喹诺酮结构 到吲哚并萘啶骨架的有效化学构建，扩展了异白叶藤碱的结构修饰新途径，达到了氟喹诺酮 药物与天然吲哚并喹啉类生物碱的优势结构的互补，进而增加了该类化合物的抗结核菌活性 及其抗耐药性，并降低对正常细胞的毒性，可作为全新结构的抗结核药物进一步开发。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种异白叶藤碱类似物，其化学结构通式如式Ⅰ所示：

式Ⅰ中的取代基R可独立为氢原子-H、甲氧基-OCH₃、甲基-CH₃、氟原子-F、氯原子-Cl或黄酰胺基-SO₂NH₂，该类化合物为以下具体结构的化合物：