[发明专利]一种CLP257在制备防治焦虑的药物中的应用

说明书

本发明公开一种CLP257在制备防治焦虑的药物中的应用。本发明通过抑制发育期氯胺酮多次暴露小鼠腹侧海马CA1(vCA1)锥体神经元的兴奋性，从而发挥缓解焦虑的作用，且CLP257能够缓解焦虑行为是采用行为学实验、细胞学和分子生物学实验相结合的方法得到充分证明的。

技术领域

本发明涉及一种CLP257在制备防治焦虑的药物中的应用。

背景技术

全身麻醉具有镇痛、镇静、缓解焦虑等优点，全球有越来越多的婴幼儿在接受全身麻醉的情况下进行手术。近年随着研究的深入，人们发现由于发育大脑的特殊性(神经元分裂分化、突触发生和神经元成熟率较低等)，发育期麻醉暴露可能会导致神经功能受损。氯胺酮(Ketamine,KTM)作为临床上常用的麻醉药，由于成本低、起效快，作用时间长和对呼吸和循环系统影响较小等特性，在儿科患者的麻醉、镇痛和镇静中应用广泛。随着氯胺酮在临床上广泛应用，多项研究发现发育期氯胺酮暴露可能会导致焦虑。

焦虑症是临床常见的精神心理性疾病，在精神障碍类疾病中患病率居首位，主要表现为广泛和持续性的焦虑状态，反复发作的惊恐以及自主神经功能紊乱和运动性不安等，适度的焦虑使人能够对可能出现的危险做出快速反应，但持续性的、与实际危险不成比例的焦虑可能会造成正常功能的紊乱，并导致重大的社会和个人负担。目前治疗焦虑症的药物较少，作用靶点主要集中于儿茶酚胺系统、五羟色胺(serotonin,5-HT)系统以及去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)系统等，而且针对上述靶点的药物的治疗效果并不理想，且长期服用后会产生一系列不良反应。为了改进焦虑症的治疗策略，需要彻底了解焦虑情绪的潜在机制。

海马位于大脑丘脑与内侧颞叶之间，属于中脑边缘系统的一部分，海马根据细胞形态和纤维联系可以分为CA1、CA2、CA3和齿状回。按照海马背腹轴可将海马分为背侧海马(DH)和腹侧海马(VH)，之前的解剖学研究表明，背侧海马和腹侧海马的输入和输出神经投射差异较大，背侧海马广泛投射到联合皮质区，而腹侧海马投射到与自主神经、神经内分泌和情绪调节有关的脑区，如前额皮质、杏仁核和下丘脑等，多项研究证明腹侧海马CA1(vCA1)锥体神经元和焦虑成正相关。

Na⁺-K⁺-2Cl^-协同转运蛋白1(Na⁺–K⁺–2Cl^-cotransporter isoform1，NKCC1)则广泛分布于多种组织中，包括胃、心脏、骨骼肌、肺、脑以及肾脏，介导Na⁺、K⁺和Cl^-向细胞内的转运。K⁺-Cl^-协同转运蛋白2(K⁺–Cl^-cotransporter isoform 2，KCC2)在大多数成熟的哺乳动物中枢神经元中大量表达，介导K⁺和Cl^-向细胞外的转运。多项研究发现NKCC1和KCC2共同调节中枢神经系统GABA的功能。GABA_A受体(GABA_ARs)广泛分布于神经受体，是中枢神经系统主要的抑制性受体。GABA_A受体是配体门控的Cl^-通道，GABA激动该受体引起Cl^-通道开放。NKCC1激活可致胞内Cl^-浓度升高，而KCC2激活可致胞内Cl^-浓度降低。正常成熟中枢神经元NKCC1/KCC2比值较少，神经元胞内Cl^-浓度较低，GABA_A受体调节的Cl^-通道开放引起Cl^-内流(神经元超极化)，GABA作为为抑制性神经递质。当NKCC1/KCC2比值较大时，胞内Cl^-浓度较高，GABA_A受体调节的Cl^-通道开放时Cl^-外流(神经元去极化)，GABA转变兴奋性神经递质，有研究发现NKCC1/KCC2增加时可导致海马锥体神经元兴奋性增加。