[发明专利]一种(±)-肾上腺素的制备方法

说明书

本发明将甲酸盐作为氢供体，钯碳作为催化剂，在反应液pH为2.0～4.0，氮气条件下，将肾上腺酮盐酸盐还原为(±)肾上腺素。这种合成方法具有收率高、简易安全、生产成本低、可大规模工业生产的特点。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种(±)-肾上腺素的制备方法。

背景技术

肾上腺素(Adrenaline或Epinephrine)又名副肾素、副肾碱，是由家畜(牛、羊)的肾上腺髓质中提取或用人工方法合成，呈白色或类白色结晶性粉末，对α、β受体都有激动作用。在临床上主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘、荨麻疹、枯草热及鼻粘膜或齿龈出血，也可以缓解心跳微弱、血压下降、呼吸困难等症状。其结构式如(I)所示：

在肾上腺素分子中含有一个手性中心，因此存在两个对映异构体R-肾上腺素和S-肾上腺素，其中具有生理活性的是R-肾上腺素，而R-肾上腺素一般通过拆分(±)-肾上腺素来获得。因此，开发一条安全、高效、可工业化生产(±)- 肾上腺素的工艺路线是非常有必要的。专利WO2016038422A1公开了一种制备 (±)-肾上腺素的方法，该方法利用氢气做还原剂，在氢氧化钯的作用下，将肾上腺酮盐酸盐直接还原为(±)-肾上腺素。该路线中由于原料中含有盐酸盐，对氢化釜有腐蚀作用，且直接使用氢气需要在氢化车间由专业人员持特种作业证上岗操作，在工业化生产中存在较大的安全隐患。此外，该工艺反应时间长，需要 16小时以上；摩尔收率低，仅有64％。其反应式如下：

因此开发一条简易安全、生产成本低、可大规模工业生产(±)-肾上腺素的合成工艺具有非常重要的实际意义。

发明内容

本发明针对上述合成工艺的不足，提供了一种(±)-肾上腺素的制备方法。

首先，本发明筛选了工业生产中常用的非氢气还原体系的种类：

1、利用硼氢化钠或硼氢化钾还原肾上腺酮，虽然体系能发生反应，但是反应收率较低(20.8％，对比例1)，主要原因是硼烷与底物肾上腺素发生络合作用，导致后处理时，不能完全解离出来；

2、利用甲酸及其甲酸盐作为非氢气氢供体还原肾上腺酮盐酸盐，非氢气氢供体有甲酸钠、甲酸钾、甲酸、甲酸铵等。通过实验结果表明，用甲酸作非氢气氢供体时，体系不能发生反应(实施例5)，甲酸铵和甲酸钠虽然都能反应，但是在相同反应时间下，甲酸钠比甲酸铵反应快(实施例3和实施例4)。此外甲酸钠生产成本低廉且后处理简单，多余的甲酸钠通过水洗便可除去；

将上述两种实验方案对比后，本发明决定采用第二种方案。即以肾上腺酮类化合物为原料，在供氢体、钯催化剂和酸性环境中生成(±)-肾上腺素。

其(±)-肾上腺素的制备方法如下：

(1)、将肾上腺酮类化合物与供氢体加水溶解；

(2)、用酸液将pH调至2.0～4.0；

(3)、加入钯催化剂，惰性气氛反应；

(4)、滤去钯催化剂，惰性气氛，用碱液将反应体系pH调至8.2～8.5，搅拌，除去液体，即得(±)-肾上腺素。

本发明将甲酸盐作为供氢体，规避了以氢气作为氢源时的操作风险，使得工艺生产更安全，且无需使用氢源时的专用设备、专用车间及特种作业人员，更便于实现大规模生产。

本发明所述惰性气氛，可避免氧气或其他气体参与反应，作为保护气氛，例如可以使用如氮气、氩气等。