[发明专利]一种缩酯环肽类化合物LZG-PKU-H及其合成方法和应用

说明书

本发明提出一种缩酯环肽类化合物LZG‑PKU‑H，结构式如下：本发明还提出该化合物的制备方法，以苏氨酸为起始原料，通过一系列反应得到化合物LZG‑PKU‑H。本发明还提出化合物LZG‑PKU‑H在制备抑制HDAC活性药物中的应用。本发明提出的化合物LZG‑PKU‑H结构新颖，具有较强的HDAC抑制性，且结构稳定，其二硫键不易被还原，合成方法具有简便、路线短、中间体稳定、环保经济等优势，同时为后续更多的药用机制等生物学、药学研究提供了参照。

技术领域

本发明属于稳定多肽方法学、有机化学以及化学生物学领域，具体涉及一种新型的用于抑制HDAC活性的缩酯环肽类化合物LZG-PKU-H及其合成方法和应用。

背景技术

肿瘤的恶性发展与表观遗传的修饰有关，包括基因组DNA的甲基化，以及组蛋白乙酰化等翻译后修饰，而组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一类对组蛋白以及其他细胞蛋白进行去乙酰化修饰的蛋白酶，其通过移除赖氨酸的乙酰基团，使组蛋白所结合的染色体的结构发生改变，进而调节该区域的基因的转录和复制，影响生命体各机能。

根据细胞定位和同源性差异，人体HDAC家族的18个成员被分为Zn²⁺依赖型的ClassI(HDAC1,2,3,8)、Class IIa(HDAC4,5,7,9)、Class IIb(HDAC6,10)、Class IV(HDAC11)和NAD⁺依赖型的Class III(SIRT1-7)。

2006年，Vorinostat(SAHA，伏立诺他)被美国FDA批准上市用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤，在肿瘤的治疗中取得了较大突破。随后，Romidepsin(FK-228，罗米地辛)、Belinostat(PXD-101)、Panobinostat(LBH-589)和Chidamide(CS055)也相继被批准上市用于治疗皮T-细胞淋巴瘤和外T-细胞淋巴瘤，并取得了良好的效果。

虽然SAHA等HDAC抑制剂在癌症治疗方面取得了一定的成果，但是目前已上市的HDAC抑制剂均为泛抑制剂，对HDAC不同亚型均有较强的抑制作用，其对HDAC不同亚型的非选择性抑制导致了一系列的毒副作用，如SAHA在临床中往往伴随着腹泻、疲劳、白细胞减少症等一系列副作用。此外FK-228进入细胞经谷胱甘肽还原后，所产生的red FK-228具有高亲和性地与肿瘤细胞中HDAC活性位点结合能力，导致其难以泵出，进而出现了逆转耐药的现象等。这些都极大地限制了HDAC抑制剂的临床应用。

因此，开发和设计新型HDAC抑制剂意义重大，其临床的应用前景广阔。

发明内容

本发明的目的在于提供一种缩酯环肽类化合物LZG-PKU-H。

本发明提供的化合物LZG-PKU-H，具有如下结构式：

本发明提出的缩酯环肽类化合物LZG-PKU-H，其所形成的新型二硫键的稳定性明显优于罗米地辛所包含的二硫键，即该二硫键难以被一般还原性物质还原，诸如恶性肿瘤细胞环境中的高浓度GSH(谷胱甘肽)。此外，化合物LZG-PKU-H保持了对于HDAC尤其HDACClassⅠ型活性的有效抑制

本发明的第二目的在于提供一种缩酯环肽类化合物LZG-PKU-H的合成方法，由化合物1经包含如下步骤的合成方法制备得到：

(1)化合物1经酯化得到化合物1i，再经酰胺缩合得到化合物2：

(2)化合物2经酰胺缩合得到化合物3：

(3)化合物3将苏氨酸残基的羟基添加上保护基甲磺酰基，形成化合物3i后，脱去氨基端Fmoc保护基后进行酰胺缩合得到化合物4：