[发明专利]一类氮芥类色原酮衍生物与应用

说明书

本发明公开了一类氮芥类色原酮衍生物与应用，属于天然药物及药物化学领域。具体涉及一系列具有抗肿瘤活性的氮芥类色原酮衍生物的制备方法和在抗肿瘤药物方面新用途。本发明所述的氮芥类色原酮衍生物及其药学上可接受的盐如通式I所示。其中，R、R₁和X如权利要求书和说明书中所述。

技术领域

本发明属于天然药物及药物化学领域，涉及一类氮芥类色原酮衍生物与应用，具体涉及一系列具有抗肿瘤活性的氮芥类色原酮衍生物的制备方法及其在抗肿瘤方面的用途。

背景技术

色原酮是一类具有苯并-γ-吡喃酮骨架的含氧杂环化合物，其在自然界分布广泛，具有多种显著的生物活性。色原酮及其衍生物对乳腺癌、肝癌、肺癌、白血病和结肠癌等表现出很好抗增殖活性，且通过多种机制发挥作用，在癌症治疗中具有很大的潜力。然而由于生物利用度差以及活性强度不足等缺点限制了其进一步的发展与应用。因此，需要对色原酮的结构进行修饰与改造，以获得具有更好活性的候选药物。

氮芥类药物，也称为DNA烷化剂，属于细胞毒类药物。这类药物在临床上被广泛使用，但它的毒副作用比较大，对细胞作用缺乏特异性，而且随着近年来肿瘤耐药的发生，治疗效果并不理想。因此，对氮芥类药物进行化学修饰，改善其疗效有着很重要的价值。

发明内容

本发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的氮芥类色原酮衍生物及其药学上可接受的盐，并进一步提供一种药物组合物。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

一种氮芥类色原酮衍生物及其药学上可接受的盐，具有如下I的结构通式：

其中，R为含有1-8个碳原子的烷基或含有1-8个碳原子的烷氧基；R₁为H，或含有1-10个碳原子的烷基或烷氧基；杂原子X为N、O、S或Se。

优选地，R为含有1-6个碳原子的烷基或含有1-6个碳原子的烷氧基；R₁为H，或含有1-8个碳原子的烷基或烷氧基；杂原子X为N、O或S。

更优选地，R为含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基；R₁为H，或含有1-6个碳原子的烷基或烷氧基；杂原子X为N或O。

进一步地，本发明优选如下衍生物及其药学上可接受的盐，结构式如a～h所示：

本发明上述的衍生物可用下列方法制备得到：

(1)化合物1a-b在N,N-二甲基甲酰胺中与三氯氧磷室温反应得中间体2a-b；然后将中间体2a-b溶解于异丙醇中，加入碱性Al₂O₃，回流反应得到化合物3a-b；再将化合物3a-b溶于二氯甲烷中，冰浴条件下滴加三溴化磷，后转移至室温反应，经处理得到的固体溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加入氨水，室温反应得到化合物4a-b；

(2)美法仑5在甲酸中，与乙酸酐反应得到化合物6a；或美法仑5在二氧六环溶剂中，三乙胺存在下与碳酸二叔丁酯反应得到化合物6b；

(3)将化合物3a-b或4a-b溶于无水二氯甲烷，依次加入EDCI、DMAP或HOBt，与化合物6a-b室温反应得到目标化合物7a-d和8a-d。

一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的所述的通式I所示的氮芥类色原酮衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

上述通式I所示的氮芥类色原酮衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。

进一步地，所述的肿瘤为乳腺癌肿瘤或肝癌肿瘤。