[发明专利]用于肿瘤光动力学治疗的瘤内注射给药的酞菁锌在位凝胶及其制备方法

说明书

用于肿瘤光动力学治疗的瘤内注射给药的酞菁锌在位凝胶及其制备方法，属于药物制剂技术领域，本发明在有机溶剂中加入一种聚乙二醇修饰的甾醇作为表面活性剂，制备一种高载药浓度的酞菁锌胶束，并进一步制备一种温度刺激响应的、含高浓度酞菁锌的瘤内注射给药在位凝胶。本发明涉及的凝胶具有延长递送系统和治疗成分在瘤内滞留时间的效果，经瘤内注射后在病灶部位滞留，局部药物浓度高、全身药物分布少，可有效增强治疗作用，最大程度避免酞菁锌在体内广泛分布可能引起的全身光毒性。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种用于肿瘤光动力学治疗的瘤内注射给药的酞菁锌在位凝胶及其制备和应用。

背景技术

光动力学疗法(Photodynamic therapy，PDT)是一种联合利用光敏剂、光和氧分子，通过光动力学反应选择性地治疗恶性病变(如实体肿瘤和癌前病变)和良性病变(如湿性老年性黄斑变性、感染等疾病)的疗法。

在特定波长光源的辐照下，潴留在病灶部位的基态光敏剂(S₀)吸收光子的能量，激发跃迁到第一激发态(S₁)，这些激发态光敏剂分子通过体系间窜越跃迁到激发三重态(T1)，处在激发三重态的光敏剂分子可以和基态氧分子(³O₂)发生能量交换产生具有生物毒性的活性氧(Reactive oxygen species，ROS)或自由基等活性物质，其中单线态氧(¹O₂)是光动力学反应的主要毒性物质。¹O₂可以氧化其周围的生物分子，造成不可逆的损伤，从而达到治疗目的。根据作用靶位不同，PDT抗肿瘤作用机制可分为破坏血管、杀伤肿瘤组织和细胞，以及诱发机体免疫应答等不同机制。

目前，1988年，由Roswell Park Cancer Institute研制的卟啉型光敏剂Photofrin(Porfimer sodium)已经在光动力学治疗领域得到有限的应用。在很多国家，Photofrin被用来治疗癌症，但Photofrin有很多缺陷：(1)成分复杂；(2)来源困难；(3)体内滞留时间长，毒副作用大；(4)选择性差；(5)波长大于600nm以上可见光区吸收弱，病人接受治疗后必须在暗室避光1～2月。这些弱点极大限制了Photofrin在光动力学治疗中的应用。

随着欧洲各国对卟啉类成分的认可，光动力学治疗的前景非常乐观。在Photofrin之后，又开发出第二代光敏剂。与第一代光敏剂相比较，第二代光敏剂不仅在更长的可见光区有更强的吸收，单线态氧产率与寿命比第一代光敏剂也大得多；但缺点是，光敏剂在肿瘤组织中的选择性和富集能力有限。而第三代光敏剂则增加了对肿瘤细胞的靶向性。在这些光敏剂中，酞菁类化合物及其衍生物因在近红外区有强吸收，表现出强的光动力学特性，是具有潜在前景的光敏剂。

酞菁锌(Zinc phthalocyanine，ZnPc)是酞菁类的光动力学物质，因其分子间π-堆砌作用(π-stacking)而在水或常见有机溶剂中难溶解，π-堆砌相互作用导致的酞菁锌在水中易聚集严重削弱其光生物活性，因此，目前酞菁锌在临床治疗领域的应用受到极大限制。为了克服酞菁锌在水性介质中溶解度低和易聚集相关的缺点，目前在光动力学治疗研究中通常采用的递送方式包括：①合成酞菁锌的水溶性衍生物；②以纳米结构载体包载酞菁锌或其衍生物，如脂质体、环糊精包合物、聚合物胶束或聚合物纳米胶囊等。

通常，酞菁锌水溶性衍生物的溶解性依然有限；而用表面活性剂作为载体材料，可制备稳定的载酞菁锌纳米胶束体系，从而增强其溶解性，便于采用常规的静脉注射、或局部注射给药途径。有很多研究采用小分子或高分子表面活性剂胶束为载体获得在水性介质中稳定的酞菁锌胶束溶液，并将其用于肿瘤光动力学治疗。而用高分子表面活性剂构成聚合物胶束，则具有适宜的粒径和更好的稳定性。