[发明专利]双靶向银杏内酯B纳米前药注射液的制备方法

说明书

本发明提供一种双靶向银杏内酯B纳米前药注射液的制备方法，该方法采用一锅法合成技术、液‑液离心分离技术、大孔树脂纯化技术、重结晶技术、超临界CO₂流体干燥技术、乳化分散技术、高压均质技术和针剂联动生产线技术和过程全自动控制技术相结合，在多者的协同作用下进行合成与纯化和制剂联动生产，解决了药物进入人体的靶向问题和颅内出现“血脑屏障”的问题，其药效比普通银杏内酯B注射液有大幅度提高。利用该组合技术生产产品，具有工艺线路短、生产成本低、产品质量好、环境污染小的特点，适宜工业化生产。

技术领域

本发明属于医药合成与纯化及药物制剂技术领域，具体涉及一种双靶向银 杏内酯B纳米前药注射液的制备方法。

背景技术

银杏树是目前发现的当今世界上最奇特、对人类贡献最大的植物，特别是 银杏叶具有五大成分五大功效，银杏叶将是世界上最有发展前景的中药材，能 够治疗世界上很多的疑难杂症：

(1)银杏内酯A、B、C类：是血小板活化因子(PAF)拮抗剂，是银杏叶中 最重要的活性成分，银杏内酯中银杏内酯B的活性生理活性最强，是迄今发现 的最强的血小板活化因子拮抗剂，在临床上用于治疗血栓、急性胰腺炎和心血 管疾病，还可用于转移性癌症的治疗，对损伤神经元也有保护作用，同时具有 抗氧化，延缓衰老的作用。银杏内酯B成分单一明确，结构清晰、疗效显著， 安全性好，市场接受度高，为不可多得的新型中药静脉注射剂型原料药。生产 的银杏内酯B注射液功能主治化痰祛瘀，通脉舒络。用于治疗缺血性脑中风的 痰瘀阻络证。

自20世纪60年代开始，许多国家采用现代分离技术对银杏叶的化学成分 进行研究，经药理实验和临床验证，发现银杏叶的多方面生物活性与其所含特 定化学成分有关。德国Willamar Schwabe首次注册了银杏叶的一种简单提取物， 并于1972年申请了专利(WSchwabe DE 176708和DE 2117429)，定名为EGb761， 将其用于治疗心脑血管疾病和神经系统疾病，具有显著疗效，且无毒副作用； 银杏内酯类化合物(ginkgolides)具有显著疗效，且无毒副作用；银杏内酯类 化合物具有增强血小板活化因子(PAF)拮抗的作用。将银杏制剂列为治疗药物 的国家有德国、法国和中国，其他国家均只将其用为保健食品或非处方用药。 美国开发出的银杏保健食品已经获得FDA的批准，使人们对银杏叶的保健药用 价值更加重视，对银杏叶化学成分研究也越来越深入。最近不断从银杏叶中发 现一些新的生物活性成分。迄今为止，从银杏叶中已经发现了100多种化学成 分。这些化学成分主要有黄酮苷类(flavonoidglycosides)、萜内酯类 (terpenoids)、聚戊烯醇类(polyprenols)、6-羟基犬尿喹啉酸 (6-hydroxykynurenic acid,6HKA)、有机酸、银杏酚酸类(phenolic acids)及烷基酚、烷基酚酸(又称银杏酸，ginkgolicacids)、4ˊ-甲氧基吡哆醇(4ˊ -O-methypyridoxine)等。

中国专利201310172831.2《银杏内酯注射液及含量测定方法》，该方法经回 流提取或煎煮提取、烃类溶剂萃取、用水饱和仲丁醇(正丁醇)-乙酸乙酯混 合溶剂萃取、活性炭、硅胶或树脂柱吸附层析、聚酰胺树脂柱吸附、冷藏析晶、 活性炭吸附、结晶等提取纯化工艺，制得含白果内酯(C15H18O8)25.0％～ 50.0％、银杏内酯A(C20H24O9)20.0％～45.0％、银杏内酯 B(C20H24O10)10.0％～30.0％、银杏内C(C20H24O11)5.0％～15.0％，且白果 内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C总量大于95％。

该方法提取的组分及结构清晰，但银杏酸含量较高。该工艺采用水饱和仲 丁醇(正丁醇)-乙酸乙酯混合溶剂萃取，溶剂沸点高回收困难、主要有效成分 较低(总银杏内酯含量仅≥95％、银杏内酯B仅10.0％～30.0％)、工艺路线较 长、生产成本较高。