[发明专利]抗IL-23R抗体及其用途

说明书

本发明涉及白介素‑23受体的新型抗体或其抗体片段，所述抗体或其片段能够有效结合IL‑23R，阻断IL‑23R与人IL‑23α/IL‑12β异源二聚体配体的结合，具有良好的应用前景。所述抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中，重链可变区包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，轻链可变区包括VL CDR1、VL CDR2、VL CDR3，其中VH CDR1包含SEQ ID NO：3、13或23所示的氨基酸序列，VH CDR2包含SEQ ID NO：4、14或24所示的氨基酸序列，VH CDR3包含SEQ NO：5、15或25所示的氨基酸序列；VL CDR1包含SEQ ID NO：8、18或28所示的氨基酸序列，VL CDR2包含SEQ ID NO：9、19或29所示的氨基酸序列，VL CDR3包含SEQ ID NO：10、20或30所示氨基酸序列。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及抗体及其应用。

背景技术

白介素23(IL-23)是由两个蛋白亚基，即IL-23特有的p19亚基(IL-23α)和p40亚基(IL-12β，p40亚基与IL-12共同使用)构成的异二聚体细胞因子，一般由活化的巨噬细胞或者树突状细胞产生并作用于表达IL-23受体的Th17细胞促进其增殖和稳定性。

IL-23诱导CD4+T细胞产生IL-17的过程是由活化的Jak2、PI3K/Akt、STAT3和NF-κB介导的。Tyk2和STAT家族的其他成员如STAT1、STAT4、STAT5也参与此过程。IL-23受体由IL-12Rβ1亚基和IL-23R亚基组成，构成异二聚体，其中IL-12Rβ1结合Tyk2，IL-23R结合Jak2。IL-23与其受体复合物结合，激活其下游的Jak2和Tyk2后，引起受体复合物磷酸化和STATs(1,3,4,5)对接位点的形成。然后STATs发生聚合、磷酸化，向核内转移并活化相应基因。IL-12诱导的结合DNA的复合物中只包含STAT4，而IL-23诱导的结合DNA的复合物中包含STAT3、STAT1、STAT4，还可能包含STAT3/STAT4二聚体。在淋巴细胞中，IL-23对STAT3的磷酸化作用较强，STAT4磷酸化相对较弱。磷酸化的STAT3入核后，与IL-17A、IL-17F基因的启动子结合，直接参与启动其转录与合成；也可以与Th17细胞的特异性转录因子RORγt启动子结合，上调其表达，进而间接促进IL-17A、IL-17F的合成。

IL-23与多种自身免疫病的发生相关，如炎症性肠炎包括克罗恩病(CD)、或溃疡性结肠炎(UC)、银屑病(PS)、银屑病关节炎(PA)、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)。

炎症性肠炎(IBD)是以克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)为代表的慢性复发性疾病，累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病，临床表现为腹泻、腹痛、甚至便血。近年研究人员通过免疫组化及实时定量PCR技术证实IL-23在IBD患者的炎性黏膜中呈高水平表达，其高表达可促使肠上皮内淋巴细胞(IEL)及NK细胞激活产生细胞毒性作用，同时刺激IBD病灶中部分亚群的T细胞分泌高水平的IFN-γ、TNF、IL-2和IL-17A等炎症因子，从而促使其分化为Th17细胞，加重炎症反应。

自上个世纪80年代初，T细胞异常在银屑病的发生发展中的作用逐渐受到了大家的关注。近年来人们对IL-23/Th17通路有了更深入的认识和了解。一般认为，银屑病患者真皮中的树突状细胞和巨噬细胞产生IL-23，诱导Th17细胞和γδT细胞活化，并释放IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎性细胞因子。IL-17A、IL-17F及IL-22作用于角质形成细胞，导致表皮增生、棘层肥厚和角化过度等银屑病典型的病理改变。在皮肤炎症微环境下,角质形成细胞又可产生更多的IL-23和其他炎性因子、趋化因子，这样就形成IL-23/Th17正反馈循环，放大并加剧了银屑病慢性炎性病变过程为慢性皮肤角化疾病。

SLE患者中发现其症状与IL23R阳性T淋巴细胞存在正相关，另外在SLE患者血液中的IL-23与正常人相比异常升高。