[发明专利]含硫代缩酮键的聚合物及其在骨组织修复方面的应用

说明书

本申请公开了一种含硫代缩酮键的聚合物及其在骨组织修复方面的应用，其中所述聚合物的结构式如式(t)所示：其中，m，n均为自然数，且m的取值范围在20～200，n的取值范围在10‑180。与单纯使用抗氧化剂相比，本申请使用的聚合物进行NAC载药后更能维持适宜的ROS水平并促进干细胞的成骨分化。

技术领域

本申请属于口腔医学技术领域，具体涉及一种含硫代缩酮键的聚合物及其在骨组织修复方面的应用。

背景技术

活性氧(reactive oxygen species，ROS)是含氧的化学反应性化学物质，是由氧衍生来的小分子，如过氧化物，超氧化物，羟基自由基，单线态氧，和α-氧。这些小分子可与各种化学物质(如蛋白质，脂质，糖和核酸)发生反应，参与正常的生命活动。机体内存在氧化/抗氧化系统，维持机体ROS水平稳定。异常浓度的ROS会破坏生物体内氧化还原的稳态，使得细胞内抗氧化防御系统受损，产生氧化应激。如长时间暴露在氧自由基环境中，生物体的生物膜、DNA、蛋白质和脂类都会受到损伤，严重破坏细胞内蛋白质、脂类、核酸的结构和功能，进而产生疾病，例如癌症、中风、动脉硬化、炎症等。但过低的ROS会影响细胞内的信号转导和干细胞的成骨分化。因此调控ROS的水平也可以作为疾病治疗的靶点。

在高浓度的ROS环境的疾病中，一个潜在的修复氧化应激引起的破坏的方案是使用外源性ROS清除剂，如N-乙酰半胱氨酸(NAC)、白藜芦醇、维生素C等，然而这些化合物通常具有较明显的细胞毒性，且因其分子量较低，容易被肾脏快速代谢。此外，低分子量化合物不是分布在特定区域，而是遍布整个机体，导致其利用率较低。这些缺点限制了其对一些氧化应激相关疾病的治疗效果。且清除细胞内全部的ROS不利于组织的修复。

解决上述缺陷的一个有希望的策略是使用药物递送系统递送低分子量药物。到目前为止，许多使用载药脂质体和聚合物胶束的有前途的药物传递系统正在临床和临床前研究中。但现阶段更需要一种能够响应ROS并能准确递送药物的智能药物响应系统来应对氧化应激的环境，并且能调控ROS在适宜水平。本发明因此而来。

发明内容

本申请提供了一种含硫代缩酮键的聚合物，其可以负载药物活性成分，该聚合物表面是亲水的PEG链段，可有效延长纳米颗粒的体内储藏时间，其内核则是疏水的PCL链段，在炎症环境ROS高水平下，硫代缩酮键断裂，该负载药物的微球从疏水蜷缩态转变为舒展态，微球内的药物活性成分随之释放，实现药物活性成分在炎症部位的靶向积累，因此其能维持适宜的ROS水平并促进干细胞的成骨分化，在骨组织修复方面具有显著的应用前景。

为解决现有技术中的技术问题，本申请采用的一个技术方案是：提供一种含硫聚合物，其特征在于，所述含硫聚合物的结构式如式(t)所示：

其中，m，n均为自然数，且m的取值范围在20～200，n的取值范围在10-180。

优选的含硫聚合物中，m的取值范围在20～70，n的取值范围在30-180。

优选的，所述含硫聚合物的重均分子量为3000-31000Da。

本发明的另一目的在于提供一种所述的含硫聚合物的的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(S1)使氨基保护的式(f)的化合物

与官能团修饰的聚己内酯进行酰化反应生成式(i)的聚合物

，其中n为自然数，n的取值范围在10-180；

(S2)使式(i)的化合物反应生成式(j)的聚合物

(S3)使式(j)的聚合物与官能团修饰的聚乙二醇反应生成式(t)的聚合物；