[发明专利]一种9,10二氢菲类化合物在制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂中的应用

说明书

本发明提供一种9,10二氢菲类化合物在制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂中的应用。本发明所述的9,10二氢菲类化合物对冠状病毒3CL蛋白酶具有良好的抑制作用，其中，具有式I所示结构的9,10二氢菲类化合物的ICsubgt;50/subgt;值在1‑70μM范围内；特别地，具有式II‑C所示结构的9,10二氢菲类化合物的ICsubgt;50/subgt;值可达到1.5‑6μM范围内。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种9,10二氢菲类化合物在制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂中的应用。

背景技术

冠状病毒(Coronaviruses,CoVs)属于巢病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)，是一类有包膜的正链RNA(+ssRNA)病毒，在自然界中广泛存在。病毒颗粒呈球形或椭圆形，具有多形性，直径约60-220nm。冠状病毒科分为α，β，γ和δ四个属，其中β-CoVs对人类危害最严重，可以不同程度引起肺炎等下呼吸道疾病，也可影响胃肠道系统、中枢神经系统、心脏、肾脏和肝脏等，导致多器官衰竭。SARS-CoV-2是一种新型β-CoV，这种病毒已经在全球蔓延。3CL蛋白酶，也称为3CL^pro或M^pro，是一种半胱氨酸蛋白酶，能够在不少于11个保守位点处理多聚蛋白前体pp1a和pp1ab。因此，它负责释放大部分非结构性功能蛋白(NSPS)，参与病毒的复制转录过程。3CL^pro在病毒生命周期中的关键作用以及在人类细胞中无同源蛋白使得3CL^pro成为抗SARS-CoV-2非常有吸引力的靶点。目前已经有许多以3CL^pro为靶点的抑制剂被报道。

CN112574104A公开了一种用于SARS-CoV-2靶点M^pro抑制剂的乙酰胺类化合物，但是所述化合物的IC₅₀值普遍在15-100μM之间，没有表现出对新型冠状病毒M^pro特别优异的抑制作用。

CN111773240A公开了一种海洋生物来源天然硫酸多糖在作为抗冠状病毒及所致疾病药物中的应用。该发明提供的海洋生物来源的天然硫酸多糖，不仅可以抑制冠状病毒表面的刺突蛋白(Spike)与宿主细胞结合，而且能抑制主蛋白酶(Mpro)和类木瓜蛋白酶(PLpro)活性，从而有效阻断冠状病毒感染宿主细胞；但是该发明提供的天然硫酸多糖结构复制，分离、提取制备工艺过于复杂。

综上，现在公开的SARS-CoV-2 3CL^pro抑制剂存在着制备工艺复杂、活性不高的问题。因此，亟需开发一种安全、有效、制备工艺简单的冠状病毒3CL^pro抑制剂。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种9,10二氢菲类化合物在制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂中的应用，为制备治疗新型冠状病毒和/或新型冠状病毒突变株所引起的疾病的药物提供了新策略。本发明所述的9,10二氢菲类化合物对冠状病毒3CL蛋白酶具有良好的抑制作用，其中，具有式I所示结构的9,10二氢菲类化合物的IC₅₀值在1-70μM范围内；特别地，具有式II-C所示结构的9,10二氢菲类化合物的IC₅₀值可达到1.5-6μM范围内。为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种9,10二氢菲类化合物在制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂中的应用。

在本发明所述的应用中，所述9,10二氢菲类化合物具有如下式I所示结构：