[发明专利]四氢小檗红碱在制备心脏保护药物中的用途

说明书

本发明涉及四氢小檗红碱在制备心脏保护药物中的用途。四氢小檗红碱的药效实验显示其能够显著改善压力负荷诱导的心脏功能障碍，具有明显的心脏保护作用；同时还能够显著抑制心肌细胞肥大和间质纤维化，阻止心脏重塑进程，防止其进入心力衰竭阶段。此外，四氢小檗红碱类化合物的生物利用度高，毒性低，稳定易于生产、运输、储存与服用，是具有广阔应用前景的心脏保护药物。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及四氢小檗红碱在制备心脏保护特别是治疗心力衰竭的药物中的用途。

背景技术

心力衰竭(Heart failure，HF)是多种心脏疾病致死的主要原因之一，属于临床常见的复杂性症候群。心衰具有较高的发病率，诊断后五年存活率与恶性肿瘤患者相似。这种高死亡率直接反映了现代治疗的不足，亟待研发新的针对早期心脏病变的心衰治疗药物，提高患者生存质量。这不仅是整个社会面临的严峻挑战，也是当今生命科学研究的热点。

心衰的发生与血流动力学异常、神经内分泌激素紊乱、心肌损伤、心室重构等有关，存在复杂的病理生理机制。临床治疗心衰的目的不仅是减轻临床症状，还需控制、延缓心肌重构进展，降低心衰患者的住院率和死亡率。研究表明，心脏功能障碍的一个主要原因是不良的组织重构和间质纤维化，这是由包括高血压和心肌梗死在内的多种病理损害引起的，其中间质纤维化程度可以预测病变心脏的进展。一方面，间质纤维化能够损伤心肌细胞间电生理活动，影响心肌收缩力；另一方面，间质纤维化还会增加心室硬度，损伤舒张功能。

目前，心力衰竭的治疗原则仍为应用正性肌力药物增强心肌的收缩力，应用利尿药物减轻水钠潴留，减轻心脏的前负荷，应用扩张血管药物，降低心脏的后负荷以及抑制神经-内分泌系统的过分激活，抑制心肌重塑。其中神经-内分泌系统调节药物包括肾素-血管紧张素系统抑制剂，β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂。这类药物服用都需要从小剂量开始，见效缓慢，停药易导致病情恶化，常需终身服用。因此，发现新的安全、有效的抗心力衰竭药物具有很大的意义。

四氢小檗红碱(Tetrahydroberberrubine，THBru)是用半化学合成法合成的小檗碱衍生物，分子式为C₁₉H₁₉NO₄，结构式如下：

目前有关THBru的药理作用研究尚少，仅有研究表明THBru可通过5-羟色胺受体产生强大的抗焦虑作用，以及THBru在小鼠急性肺损伤中具有良好的治疗效果，提示其可能成为治疗急性肺损伤或脓毒症的潜在治疗药物。近几年大量研究对小檗碱的药理机制进行了进一步探究，发现小檗碱除显著的抗炎抗菌作用外，还可用于防治压力负荷诱导的心肌肥厚和心力衰竭，改善心脏功能，阻止心脏重塑进程，防止其进入心力衰竭阶段(例如CN106822117A、CN109364070A)。然而，小檗碱绝对生物利用度低至0.68％，盐酸小檗碱绝对生物利用度为2.29％，水溶性极低，限制了其在临床上广泛的应用。在研究中申请人发现，四氢小檗红碱具有高的生物利用度，能够显著抑制压力负荷诱导的心肌肥厚、心力衰竭以及心肌纤维化，因此可以作为心脏保护药物在临床应用，据此提出了本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种四氢小檗红碱类化合物的新用途，即以四氢小檗红碱类化合物作为活性成分用于改善心脏功能，阻止心脏重塑，并将其应用于临床保护心脏的药物。

为了达到上述目的，本发明提供了以下技术方案：

本发明提供了一种式I的四氢小檗红碱类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型在制备心脏保护药物中的用途：

其中，

X₁、X₂独立地选自-O-、-NH-；