[发明专利]一种ASB17在制备TRAF6相关炎症性疾病药物中的用途

说明书

本发明属于生物医药技术领域，公开了一种ASB17在制备TRAF6相关炎症性疾病药物中的用途，所述ASB17的Human ASB17Sequence.txt序列如SEQID NO：1所示，所述ASB17的Mouse ASB17Sequence.txt序列如SEQ ID NO：2所示；所述验证ASB17制备治疗TRAF6相关炎症性疾病药物的方法包括：小鼠原代细胞BMDCs和BMDMs分离；蛋白质免疫印迹、免疫共沉淀以及免疫荧光；蛋白质稳定性检测及泛素化实验。本发明通过研究推测，ASB17和TRAF6相互作用，能够抑制TRAF6K48泛素化和稳定TRAF6，促进TRAF6介导的炎症反应。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及一种ASB17在制备TRAF6相关炎症性疾病药物中的用途。

背景技术

目前，树突状细胞(DCs)是抵抗病原体必不可少的，但也可能有助于免疫病理。它们连接先天性和获得性免疫反应，对宿主防御入侵病原体发挥着必不可少的作用。I型常规DCs(cDC1s)和cDC2s分别以BATF3/IRF-8和IRF4依赖的方式从共同的DCs前体发育而来，而浆细胞样DCs(pDCs)可能来自共同的DCs和共同的淋巴祖细胞。树突状细胞对病原体的检测主要由模式识别受体 (PRRs)介导，PRRs对树突状细胞的激活和随后的免疫反应至关重要。PRRs 中有TLRs，由人类中的10个和小鼠中的12个成员组成。有趣的是，仅在小鼠中表达的TLR11和TLR12很少感受到病原体相关的分子模式分子(PAMP)。相反，TLR4在小鼠和人类的许多细胞类型中表达，包括cDC1s、cDC2s和pDCs，并在革兰氏阴性细菌脂多糖(LPS)参与后诱导NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)通路的激活。值得注意的是，LPS对TLR4的过度刺激可能导致严重的具有脓毒症状的免疫病理。

通过Toll样受体(TLRs)感应病原体时，DCs的激活主要由模式识别受体 /核因子-κB(NF-κB)信号介导，并取决于相应信号分子的适当泛素化。然而，参与其中的泛素化和去泛素化酶及其互相之间的关系还不完全清楚。TRAF6作为通过Toll样受体激活NF-κB转录活性过程中重要的调控蛋白，其自身多聚泛素化在这个过程中颇为重要。目前，若干研究表明，K48连接的TRAF6泛素化可以促进TRAF6的降解，进而有效地阻断了TLR依赖的炎症信号通路。尽管如此，在TLRs依赖性先天免疫反应中调节K48泛素化和TRAF6蛋白水平的分子机制仍不清楚。

ASB家族蛋白包含有锚定蛋白重复结构域(ANK)和一个C末端的细胞因子信号抑制子盒子结构域(SOCS)，因ANK结构域数量的不同，ASB蛋白家族由ASB1到ASB18，一共18个成员组成。ASB家族和其他四个蛋白家族共同组成SOCS box超家族。包含有SOCS box的分子一般有2个功能性的蛋白质与蛋白质相互作用结构域，即底物结合结构域和SOCS box结构域，这使得它们能够具备E3泛素连接酶的功能。虽然有报道称ASB蛋白参与受体信号调节，但对ASB家族的具体功能知之甚少。ASB2在造血分化过程中能够降解混合系白血病(MLL)蛋白，ASB2通过自身的ANK结构域与MLL相互作用，并泛素化和降解了MLL。Lumpkin等人首次解析了ASB9 E3泛素连接酶复合物的结构， ASB9招募CRL复合物，自己则识别并结合底物肌酸激酶B(CKB)。这也是 ASB家族的结构首次被解析，为后面其他ASB家族蛋白的研究提供了重要依据。最近ASB1被报道在炎症反应中具有新颖的功能，它能减少TAB2的K48泛素化，进而稳定其表达，而当ASB1在小鼠中被敲除时，在面对细菌或脂多糖诱导的炎症时，敲除小鼠的炎症反应会减弱。大多数的研究表明ASB蛋白在细胞内组装与Elongin B/C、Cullin5和Rbx2形成ECS E3泛素连接酶，靶向底物通过泛素蛋白酶体体系(UPS)降解。ASB17目前被研究的特别少，据报道它在小鼠和人的睾丸里特异性高表达，且表达具有时空特异性。关于ASB17的功能，基本没有研究。

通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：ASB17的调控方式，以及如何下调ASB17表达水平来抑制TRAF6介导的炎症反应仍未得到解决，同时关于ASB17的功能，基本没有研究。