[发明专利]一种马来酸氯苯那敏晶型的制备方法

说明书

本发明公开一种不同于现有晶型制备方法的马来酸氯苯那敏晶型的制备方法，通过在结晶过程中使用两种溶剂，有效降低成品中杂质含量，收率和纯度都得到提高，而且晶型稳定，不会因为溶剂比例变化而改变晶型，有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种马来酸氯苯那敏晶型的合成方法。

背景技术

马来酸氯苯那敏(英文名Chlorpheniramine maleate，化学名1-对氯苯基-1-(2-吡啶基)-3-二甲胺基丙烷顺丁烯二酸盐，结构式如下所示)最早是1978年在美国上市的第一代组胺(H1)受体拮抗剂，能选择性地阻断组胺的作用而产生抗组胺效应，从而对抗过敏反应所致的毛细血管扩张，降低毛细血管的通透性，缓解支气管平滑肌收缩所致的喘息，常用于荨麻疹、血管舒张性鼻炎、感冒、哮喘、鼻炎、接触性皮炎，也用于药物和食物等引起的过敏症、虫咬及晕动等。

马来酸氯苯那敏制备工艺现有文献记载马来酸氯苯那敏的合成方法，其中中国专利文献CN101967120A记载如下制备方法，将2-吡啶甲酸和氯化亚砜反应生成2-吡啶甲酰氯，后者在三氯化铝催化下和氯苯反应得到1-(4-氯苯基)-1-(2-吡啶基)甲酮，然后在水合肼作用下进行还原反应得到2-对氯苄基吡啶。2-对氯苄基吡啶与N,N-二甲胺基氯乙烷和氨基钠反应得到氯苯那敏，后者与顺丁烯二酸成盐得到马来酸氯苯那敏。该专利描述了马来酸氯苯那敏的制备方法，但并未涉及马来酸氯苯那敏晶型。

其中中国专利文献CN106883167A公开了氯苯那敏的成盐和纯化工艺，无水乙醇中加入马来酸，溶解后加入氯苯那敏，搅拌降温至0℃反应2小时，得到马来酸氯苯那敏粗品，再用无水乙醇过滤洗涤精制得到马来酸氯苯那敏纯品。但马来酸氯苯那敏在无水乙醇中溶解性非常高，使用溶剂量很少，析晶过程容易造成杂质包裹，影响纯度，且用无水乙醇洗涤时马来酸氯苯那敏容易溶解而导致收率降低。

马来酸氯苯那敏晶型最早于Analytical Profiles of Drug Substances，Volume7，1978，Pages 43-80公开，该文献记载了马来酸氯苯那敏的晶型数据，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X衍射谱图在12.2±0.2°、12.9±0.2°、18.6±0.2°、18.8±0.2°、19.2±0.2°、20.2±0.2°、20.5±0.2°、21.3±0.2°21.8±0.2°、24.9±0.2°、26.2±0.2°有特征峰，DSC图谱中样品在133℃左右有熔融吸收峰，表明样品的熔点为133℃左右，其中《中国药典》《欧洲药典》收载的马来酸氯苯那敏熔点均在130～135℃。目前并未发现有文献报道该晶型的制备方法。

中国专利文献CN110963962A公开了一种马来酸氯苯那敏晶型及其制备方法，，该晶型用X射线粉末衍射测定法测定，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在12.4±0.2°、13.1±0.2°、18.8±0.2°、19.3±0.2°、20.2±0.2°、24.9±0.2°、26.5±0.2°有特征峰，该晶型熔点为104～110℃。其中马来酸氯苯那敏晶型的制备方法为将0.078mol马来酸溶解在异丙醇中，加入0.082mol氯苯那敏和甲基叔丁基醚，降温析晶干燥得到0.074mol的马来酸氯苯那敏晶体，摩尔收率为90％。从物料配比上看，该方法氯苯那敏相对过量，成盐的原子经济性不佳，存在一定的原料浪费，直接影响产品的生产成本。

马来酸氯苯那敏的晶型影响到溶解性、稳定性从而导致影响药品的有效性，为了确保马来酸氯苯那敏对成药的影响，优先使用国际主流药典所公开的晶型作为质量标准成为众多企业的选择。为了获得该晶型，在晶型的制备方法上，选用低毒性的溶剂的同时，在生产产率上还需要进一步提高。

发明内容

基于上述问题，本发明公开了一种马来酸氯苯那敏晶型的制备方法，通过在结晶过程中使用两种溶剂，得到高收率高纯度的晶体化合物。