[发明专利]一种ERK抑制剂的结晶形式及其制备方法

说明书

本公开提供了一种ERK抑制剂的结晶形式及其制备方法。具体而言，提供了化合物(S)‑2‑(1‑(3‑氯苯基)‑2‑羟乙基)‑6‑(2‑((1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)氨基)嘧啶‑4‑基)‑1,2‑二氢‑3H‑吡咯并[1,2‑c]咪唑‑3‑酮(式I)的A～E晶型及其制备方法。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种ERK抑制剂的结晶形式及其制备方法。

背景技术

正常细胞的增殖、分化、代谢、凋亡受到体内细胞信号转导通路的严格调节。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)在信号转导通路中起着极为重要的作用，胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase，ERK)是MAPK家族的一员。通过RAS-RAF-MEK-ERK步骤，外源的刺激信号被传递给ERK，活化后的ERK转移进入细胞核，调节转录因子活性，从而调节细胞的增殖分化凋亡等生物学功能，或者通过磷酸化胞浆中细胞骨架成分参与细胞形态的调节及细胞骨架的重新分布。

RAS和RAF基因突变造成MAPK-ERK信号通路的持续激活，促使细胞恶性转化、异常增殖，最终产生肿瘤(Roberts PJ等，Oncogene，2007，26(22)，3291-3310)。MEK抑制剂跟B-RAF抑制剂联用可以进一步提高B-RAF抑制剂抑制肿瘤生长的效果，可以显著提高携带BRAFV600E和V600K突变的黑色素瘤病人的无病进展期和总体生存率(Frederick DT等，Clinical Cancer Research，2013.19(5)，1225-1231)。虽然B-RAF/MEK抑制剂联用可以起到抑制肿瘤的效果，但是他们的疗效是短暂的，在2-18个月内绝大多数患者会产生耐药，肿瘤会进一步恶化。B-RAF/MEK抑制剂耐药性的产生机制非常复杂，大多与ERK信号通路的重新激活有着直接关系(Smalley I等，Cancer Discovery，2018，8(2)，140-142)。所以，开发新的ERK抑制剂，不仅对MAPK信号通路产生突变的病人有效，对于B-RAF/MEK抑制剂产生耐药的病人也同样有效。

B-RAF/MEK抑制剂在抑制肿瘤生长的同时，对肿瘤的免疫微环境起到了调控作用。B-RAF/MEK抑制剂可以增强肿瘤特异性抗原的表达，提高抗原特异性T细胞对肿瘤的识别和杀伤，促进免疫细胞的迁移和浸润。动物模型中，经过B-RAF/MEK抑制剂处理后，肿瘤组织中PD-L1表达增强，与检查点(checkpoint)分子的抗体(例如PD-1抗体、CTLA4抗体)联用时，更显示出优于B-RAF/MEK抑制剂单用时的抑制肿瘤生长的效果(Boni A等，Cancer Research，2010，70(13)，5213-5219)。研究表明，ERK抑制剂与B-RAF/MEK抑制剂类似，与检查点抗体联用可以起到调节肿瘤微环境的作用，提高细胞毒性T细胞的功能，达到抑制肿瘤生长的效果。

PCT/CN2020/081591提供了一种ERK抑制剂，其化学名为(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮(式I)，现已发现该化合物具有较好的药学活性，有望为患者提供新的治疗选择。

本领域人员应知，药物的活性成分的晶型结构往往影响到该药物的理化稳定性。结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往伴有产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等缺陷。鉴于固体药物晶型及其稳定性在临床治疗中的重要性，深入研究化合物(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮的晶型，对开发适合工业生产且生物活性良好的药物是具有重要意义。

发明内容