[发明专利]满足药学抑菌要求的经粘膜给药R-氯胺酮药物组合物

说明书

本发明提供一种经粘膜给药特别是经鼻给药的R‑氯胺酮药物组合物，其为含有防腐剂的水性药物制剂，具有良好的药学稳定性以及所期望的抑菌效力。

技术领域

本发明属于医药卫生技术领域，具体涉及经粘膜给药的R-氯胺酮药物组合物和药物制剂。

背景技术

氯胺酮(Ketamine)，一种NMDA受体拮抗剂，其于1963年被首次发现并加以开发，1970年美国食品药品管理局(FDA)批准上市后，被临床上广泛用作麻醉剂。GB1330878A中披露了氯胺酮的两种光学异构体，即S-氯胺酮(也称艾司氯胺酮、艾氯胺酮、L-氯胺酮、(-)-氯胺酮、Esketamine、(S)-Ketamine、l-Ketamine、(-)-Ketamine，CAS号33643-46-8)和R-氯胺酮(也称D-氯胺酮、(+)-氯胺酮、arketamine、R-Ketamine、d-Ketamine、(+)-Ketamine，CAS号33643-49-1)。

Janssen就S-氯胺酮开发了适应症为难治性抑郁症(TRD，其定义为使用两种以上不同化学结构的抗抑郁药物治疗无效或效果不佳的抑郁症患者)的鼻喷制剂。该药物获得FDA两项突破性疗法认证，一个是用于耐药性抑郁症(treatment-resistant depression，2013)，另一个是有严重自杀倾向的重度抑郁症(2016)，目前已经FDA批准上市，商品名SPRAVATO。

Janssen的中国专利申请CN105073103 A、CN105073096 A、CN111297803 A和CN111643449A中披露了其S-氯胺酮经鼻制剂的关键制剂信息。CN105073103 A等中主要提供了一种不含有防腐剂的S-盐酸氯胺酮鼻腔制剂。其“发现”高含量S-盐酸氯胺酮具有防腐特性，使鼻腔制剂可通过S-盐酸氯胺酮满足所需保质期和使用稳定性要求。其在实施例中具体提供了“实例3，不含防腐剂的S-盐酸氯胺酮鼻用制剂处方：161.4mg/mL S-盐酸氯胺酮、1.5mg/mL一水合柠檬酸、0.12mg/mL依地酸二钠、适量调节pH至4.5的氢氧化钠、适量至1mL的注射用水”以及“实例4，不含防腐剂的S-盐酸氯胺酮鼻用制剂处方：161.4mg/mL S-盐酸氯胺酮、适量调节pH至4.5的氢氧化钠、适量至1mL的注射用水”，并进一步进行了微生物挑战试验，以验证支撑其不含防腐剂的鼻用制剂处方具有满足所需保质期和使用稳定性要求的效果。

CHIBA UNIVERSITY在WO2015037248的PCT专利申请中披露了R-氯胺酮的抑郁症治疗潜力，其在小鼠上的注射给药对比试验显示，注射给药R-氯胺酮相比于注射给药S-氯胺酮具有更低的副作用和相当或更好的作用效果。

恒瑞就R-氯胺酮正在进行适应症为抑郁症的盐酸(R)-氯胺酮鼻喷剂药物开发，2019年09月19日的公示信息显示其处于1期临床阶段。

本发明在进行R-氯胺酮经鼻制剂的研究中发现，不同于Janssen在CN105073103 A等中披露的S-盐酸氯胺酮试验结果，本发明发现不含防腐剂的R-氯胺酮的经鼻制剂令人遗憾的难以达到理想的抑菌效果，特别是对于黑曲霉菌难以达到2015药典抑菌效力A、B标准的要求。