[发明专利]一种硒甲基硒代半胱氨酸的合成方法

说明书

本发明目的在于提供了一种硒甲基硒代半胱氨酸的合成方法，通过简单易得的原料，方便简洁的合成硒甲基硒代半胱氨酸。该方法按照以下步骤进行：以丝氨酸甲酯为起始原料，经酯化后体系中加入溶剂、三氟甲磺酸盐，在搅拌加热状态下，逐滴加入甲硒醇，保持该条件下反应1‑3小时，浓缩除去溶剂，将水体系pH调节至1‑3，在50‑100℃下保持搅拌1‑3小时，室温中和pH为6‑8，保持搅拌0.5‑2小时，过滤得硒甲基硒代半胱氨酸粗品，重结晶后得目标化合物。该方法在温和的反应条件下进行，具有活性高、选择性好、收率高、低毒性等特点。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种硒甲基硒代半胱氨酸的合成方法。

背景技术

硒是人体必需的微量元素，是人体多种酶的重要组成部分，具有抗氧化、防癌、解毒、促进生长、提高免疫力等多种功能，机体一旦缺硒，将直接导致心脑血管病、高血压、代谢综合症、胃肠道疾病、糖尿病、哮喘、帕金森病、肝病、癌症等多种疾病的发生，因此，硒对人类健康的巨大作用是其它物质无法代替的。

L-硒代半胱氨酸(Selenocysteine,CAS:10236-58-5)是蛋白质中硒的主要存在形式，它存在于少数一些酶中，如谷胱甘肽过氧化酶、甲状腺素5’-脱碘酶、硫氧还蛋白还原酶、甲酸脱氢酶、甘氨酸还原酶和一些氢化酶等。硒半胱氨酸的结构和半胱氨酸类似，只是其中的硫原子被硒取代。硒代半胱氨酸目前被认为是人类第21种标准氨基酸，是唯一的含准金属元素的氨基酸，具有广泛的研究意义。目前硒甲基硒代半胱氨酸的合成主要有以下几种方法：

(1)氯丙氨酸二硒化钠法：首先将氯丙氨酸与二硒化钠反应生成硒代胱氨酸，然后用金属钠/液氨(-70℃)还原裂解，再用碘甲烷烷基化得到硒甲基硒代半胱氨酸。该法涉及超低温和活泼金属钠，反应条件苛刻，工艺设备要求高，氯丙氨酸原料价格高，生产成本高(MethodsEnzymol.,1987,143,240-243；J.Med.Chem.,1996,39,2040-2046)

(2)甲硒基乙醛法：该法是模仿海因法，它是以甲硒醇盐与氯乙醛反应制得甲硒基乙醛，再与氰化物成环生成甲硒基甲基乙内酰尿，然后碱水解开环，酸化得到硒甲基硒代半胱氨酸。该法反应步骤长，且使用剧毒物氰化物，对环境及人体健康方面危害大。(CN200610124942.6)

(3)α-氨基丙烯酸衍生物合成法：首先通过甲硒醇或甲硒醇盐水溶液与α -氨基丙烯酸衍生物发生加成反应生产β-甲硒基-α-氨基丙烯酸衍生物，然后将该衍生物中的酯化合物经碱水解皂化，盐酸或硫酸酸化得其羧酸化合物，再将其中的N-酰基用盐酸或硫酸加热水解脱去得β-甲硒基-α-氨基丙酸盐酸盐或硫酸盐，最后用三乙胺或氨气中和得硒甲基硒代半胱氨酸。该方法原料α-氨基丙烯酸衍生物价格昂贵，生产成本高。(CN200710051362.3)

(4)N-叔丁氧酰基保护丝氨酸法：叔丁氧酰基丝氨酸与偶氮二甲酸二酯在有三烷(芳)基膦或亚磷酸盐存在下反应生成β-内脂，再与甲硒醇或其盐反应生成叔丁氧酰基保护的硒甲基硒代半胱氨酸，最后脱保护基得产物。此方法反应原料叔丁氧酰基丝氨酸-β-内脂制备困难，且所涉及的反应原料和保护剂价格高，反应时间长，收率低。(EP1205471，2001)

(5)甲硒醇钠取代氯丙氨酸法：用甲硒醇钠取代氯丙氨酸或氯丙氨酸甲酯中的氯，得硒甲基硒代半胱氨酸。该法氯丙氨酸原料价格高，生产成本高。

(US6794537B1，2004)

(6)甲硒醇钠与二溴丙腈的取代、氨解水解法：首先是甲硒醇盐选择性的与2,3-二卤丙腈发生亲核取代反应生产2-卤-3-甲硒基丙腈，再酸解生成产2-卤-3- 甲硒基丙酸，最后氨化得到硒甲基硒代半胱氨酸。该方法中，底物二溴丙腈的制备是丙烯腈与液溴加成，使用大量液溴，对环境污染严重，设备要求高；硒醇盐与底物的亲核取代反应选择性差，收率低，不适合工业化生产。

(CN201010107900.8)

发明内容