[发明专利]基于赖诺普利的分子影像探针及其应用

说明书

本发明公开了基于赖诺普利的分子影像探针及其应用。通过赖诺普利构建的探针可用于恶性肿瘤的近红外荧光成像和核医学显像。赖诺普利偶联近红外荧光染料可作为肿瘤特异性靶向荧光分子探针，用于肿瘤边界精准定位，可为术前和术中影像导航带来实时性，具有提高手术精确度的优点。赖诺普利偶联具有诊断/治疗功能的放射性核素，可实现在体实时检测及定点靶向恶性肿瘤，以达到疾病诊断和治疗的目的。

技术领域

本发明属于荧光造影剂、放射性药物及核医学技术领域，具体涉及荧光/核素标记的赖诺普利，并进一步公开其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤己经成为威胁人类健康和生命的罪魁祸首。因此，肿瘤的诊断以及针对肿瘤有效的治疗显得尤为重要并且迫切。周所周知，肿瘤靶向的分子影像探针是肿瘤诊断、分期及术中导航的有利的工具。其中，肿瘤特异性靶向的配体是肿瘤靶向分子探针的关键所在。目前设计筛选靶向配体的方法主要包括计算机辅助药物设计、先导化合物修饰改造、从代谢产物中发现、药物合成中间体中发现、组合化学和高通量筛选、天然化合物中分离提取、噬菌体展示库筛选以及“老药新用”。不可否认，“老药新用”是一个重要的药物发现途径，1988诺贝尔生理学或医学奖获得者詹姆斯·布莱克提出，新药发现的最佳之路起始于老药。“老药”已经有确定的药代动力学信息和毒理学信息，安全性高是其最明显的特点，只需验证其对新适应症的有效性。追溯“老药新用”的发展历程，临床应用的偶然发现促成了许多成功的经典案例。詹姆斯·布莱克开发的非选择性β受体拮抗剂普萘洛尔和第一个组胺H2受体拮抗剂西咪替丁是“老药新用”的典型例子。普萘洛尔是治疗冠心病和高血压的经典药物，现被用于骨质疏松症和黑色素瘤的治疗；西咪替丁是治疗消化性胃溃疡的革命性药物，经证明适用于治疗慢性阻塞性肺疾病、HIV病毒感染等；《Nature》指出二甲双胍与另一种“老药新用”血红素联用，可用于治疗三阴乳腺癌；又如俗称“砒霜”的三氧化二砷是一种剧毒，最新研究发现其可用于治疗急性早幼粒细胞白血病；前列腺特异性抗原(PSMA)抑制剂早期应用于神经学领域，近年来核素及荧光标记的PSMA小分子抑制剂广泛用于原位及转移性前列腺癌的精准诊疗中。由此可见，“老药新用”策略在药物开发中具有重要指导意义，因此运用“老药新用”策略筛选肿瘤的靶向药物是一种快速有效的方法。

赖诺普利，为血管紧张素转换酶抑制剂。用于治疗原发性高血压及肾血管性高血压，可单独使用或与其他类的抗高血压药如利尿药合并使用。《国家基本药物目录(2018年版)》将其列入心血管系统用药的基本用药目录。

基于“老药新用”策略，我们对大量处于临床和上市药物进行了近红外荧光染料/放射性同位素标记，构建了相应的分子影像探针，并考察了这些探针对肿瘤的靶向性，以期找到具有肿瘤靶向性的药物，能够通过偶联示踪物质或放射性物质制备肿瘤显像试剂或治疗药物。

发明内容

本发明的首要目的在于提供基于赖诺普利在肿瘤诊疗试剂中的应用。本发明的另一目的在于提供基于赖诺普利构建的荧光及放射性探针。本发明的目的可通过以下技术方案实现：

赖诺普利或基于赖诺普利构建的肿瘤靶向分子影像探针在制备癌症诊断试剂或治疗药物中的应用。

作为本发明的一种优选，基于赖诺普利构建的肿瘤靶向分子影像探针在制备肿瘤诊断/治疗显像剂中的应用；

作为本发明的进一步优选，赖诺普利或基于赖诺普利构建的肿瘤靶向分子影像探针在制备肿瘤边界精准定位或术中影像导航光学显像试剂，或制备具有诊断/治疗功能的放射性药物中的应用。

作为本发明的进一步优选，所述的基于赖诺普利构建的肿瘤靶向分子影像探针在制备肿瘤分子成像诊断显像剂中的应用；所述的分子成像包括在各种细胞、组织或其他活体生物成像。

肿瘤诊断/治疗试剂，其特征在于具备以下通式：

M-L-G，

其中，M表示光标记、金属螯合剂与金属放射性核素络合物、非金属放射性核素¹⁸F及¹¹C中的任意一种；