[发明专利]一种自分散粒子系统及其制备与应用

说明书

本发明公开了一种自分散粒子系统及其制备与应用。通过该自分散粒子系统，微溶或不溶性化合物的组合可在无附加载体辅助的情况下直接相互作用形成自分散于水相溶液的粒子，其尺寸可控，分布均一，呈晶体形态，化合物在粒子中的占比可高达100％。该系统不仅赋予了化合物微纳米特性，而且显著增强了微溶或不溶性化合物在水相溶液中的溶解性。此外，该自分散粒子系统可将多种化合物进行分类组合，联合构建出不同的自分散粒子系统，适用于医药领域的联合用药、增效减毒与抗耐药性。该自分散粒子系统工艺简便，制备迅速，适用范围广，便于工业生产，适合临床转化，可用于构建诊疗药物、发光材料、能量转换材料等不同用途的微纳米粒子。

技术领域

该发明属于医药技术领域，具体涉及一种自分散粒子系统及其制备与应用。

背景技术

微溶或不溶性化合物在水相溶液中极低的溶解性，是限制其在医药领域广泛应用的主要原因之一。化合物在水相溶液中良好的溶解性有助于化合物在生物体内发挥效果以及改善其在生物体内的代谢动力学性质。为了使化合物能够更好地在体内发挥作用，不同的增溶策略被用以改善微溶或不溶性化合物在水相溶液中的溶解性，其中包括：(1)、对化合物进行化学结构修饰，即通过在化合物中引入水溶的极性基团、减少化合物的脂溶性基团、使化合物成盐或优化化合物的构象等不同的方法，改变化合物原有的结构，以增强化合物在水相溶液中的溶解性；(2)、将难溶性的化合物与亲水性的化合物进行化学偶连形成具有两亲性的前药，利用两亲性材料在水相溶液中可自组装成水溶性的微纳米结构以增强化合物的溶解性；(3)、将原本具有两亲性质的小分子化合物以表面活性剂的形式对难溶性的化合物进行包封增溶，形成水溶性的微纳米结构以增强难溶性化合物的溶解性；(4)、通过两亲性高分子载体材料形成的水溶性微纳米结构对化合物进行包封或挂载，以增强化合物在水相溶液里的溶解度。

通常，化合物的亲脂性结构与靶标蛋白的相互作用更强，其在生物体内的药理活性也更好。然而，对化合物化学结构的亲水性改造，势必导致原有化合物的电性分布、几何构型乃至化合物药理活性的改变。譬如，喜树碱的亲水性衍生物，9-氨基喜树碱、伊立替康以及拓扑替康，它们的生物活性不及喜树碱的千分之一。而两亲性材料所形成的亲水性微纳米结构又面临在生理环境下的稳定性问题，这也是限制其临床应用的主要原因之一。譬如，胶束分散液被注射到体内需要面临的第一个问题便是血液的稀释，当其浓度被稀释到不足以支撑其结构的自组装时，微纳米结构即会破裂。而血液复杂的生理环境(蛋白、盐浓度、溶剂、温度以及酸碱性)又会进一步加速微纳米结构的破坏。而就化学降解而言，无定型化合物的稳定性一般不及其晶态形式。被两亲性材料形成的微纳米结构所包封或者挂载的化合物多以无定型的形式存在，这也意味着以载体辅助递送的化合物更弱的化学稳定性。另外，以载体材料形成的微纳米结构辅助化合物增溶时，化合物在载体粒子中的占比并不高，鲜有化合物占比超过50％的报道，这也直接影响了化合物在体内的作用效果。

相较于传统分子态的化合物，化合物的微纳米化具有明显的优势。譬如，在实体肿瘤的诊疗中，化合物的微纳米体系可通过增强的渗透和保留作用，靶向地将化合物递送至作用部位，增加化合物在作用部位的聚集，同时减少在其它组织器官的分布。这不仅增加了化合物在作用部位的作用效果，而且降低了化合物对健康组织器官的潜在毒性。另外，化合物的微纳米化改变了化合物的细胞摄取途径。不同于传统分子态化合物完全依赖浓度差以被动扩散的方式进入细胞，微纳米化的化合物主要以能量依赖的特殊蛋白辅助的主动转运方式被细胞摄取。此外，还可通过对粒子表面进行物理化学的修饰，如电荷反转，进一步增加化合物的细胞摄取效率，提高化合物的作用效果。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种全新的自分散粒子系统及其制备与应用。

本发明的第一项内容为，提供了一种自分散粒子系统：具有通式I、II或III所示的化学结构的化合物中的至少两种化合物，在适当条件下，可通过化合物的离子化能力及离子化类别进行分类组合，并直接相互作用形成可自分散于水相溶液的粒径可控的晶体粒子系统：