[发明专利]一种3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种3，5‑二甲基金刚烷胺盐酸盐的制备方法，将1‑硝基‑3，5‑二甲基金刚烷加入第一溶剂中，并在催化剂存在下进行氢化反应，氢化物料经脱溶后加水采用水蒸汽蒸馏，蒸馏液用第二溶剂萃取后加入盐酸共沸脱水后结晶分离得3，5‑二甲基金刚烷胺盐酸盐。本发明方法原料便宜易得，反应条件温和，产率高，产品质量好，易于实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐的制备方法。

背景技术

3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐，化学名为3，5-二甲基三环[3，3，1，13，7]癸-1-胺盐酸盐。其CAS号为[41100-52-1]，结构式为：

金刚烷胺盐酸盐，由德国Merz公司研发的一种优良的痴呆症治疗药物。本品是一种电压依赖性、中等程度亲和力的非竞争性N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤。金刚烷胺盐酸盐不仅对轻度阿尔兹海默病(AD)有效，与乙酰胆碱酯酶抑制剂合用可显著增加疗效，是可用于治疗痴呆症(特别是AD)的神经保护类药物。

有关金刚烷胺盐酸盐的合成已有报道。主要有以下几种方法:

溴化物合成法

中国发明专利CN103965058 A、世界专利WO2010067252 A1采用1-溴-3，5-二甲基金刚烷为原料，先在乙腈和浓硫酸存在下进行乙酰胺基化反应，后碱性水解得到1-氨基-3，5-二甲基金刚烷，再成盐后精制得产品。该法使用大量浓硫酸，环境污染严重；碱性高温水解，反应条件苛刻，且步骤较多，工业化难度较大。

金刚烷直接合成法

文献安徽医药2013，1，17(1)报道了以1，3-二甲基金刚烷为原料，直接在乙腈、浓硫酸和叔丁醇存在下进行Ritter反应乙酰胺基化，后碱性水解得到1-氨基-3，5-二甲基金刚烷，再成盐后精制得产品。该法省略了溴化步骤，但仍需用大量浓硫酸，环境污染严重；碱性高温水解，反应条件苛刻，工业化难度较大。

硝化氢化法

文献中国医药工业杂志2009，1，40(4)报道了采用1，3-二甲基金刚烷为原料，经硝化，Pd/C催化氢化而得1-氨基-3，5-二甲基金刚烷，再成盐后精制得产品。该法使用昂贵的贵金属催化剂，生产成本高，且该法合成的产品产品含量仅为98％，难以达到药品生产要求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐的制备方法，该方法原料便宜易得，反应条件温和，产率高，产品质量好，易于实现工业化生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐的制备方法，将1-硝基-3，5-二甲基金刚烷加入第一溶剂中，并在催化剂存在下进行氢化反应，氢化物料经脱溶后加水采用水蒸汽蒸馏，蒸馏液用第二溶剂萃取后加入盐酸共沸脱水后结晶分离得3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐。具体包括以下步骤：

(1)1-硝基-3，5-二甲基金刚烷(结构式Ⅱ)溶解在第一溶剂中，并在催化剂存在下进行氢化反应。氢化物料经脱溶后加水采用水蒸汽蒸馏的方法得到纯度很高的3，5-二甲基金刚烷胺(结构式Ⅲ)。

(2)上步水液用第二溶剂萃取后加入盐酸共沸脱水后结晶分离得高纯度的产品3，5-金刚烷胺盐酸盐(结构式Ⅰ)。

优选的，所述第一溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或多种。

优选的，所述催化剂为铝镍铁、铝镍锌、铝镍铜、铝镍钴、铝镍钼中的一种或多种。