[发明专利]替加色罗或其药学上可接受的盐在药物转运中的应用

说明书

本发明提供了一种替加色罗或其药学上可接受的盐在药物转运中的应用，属于医药应用领域。本发明基于SPR、HPLC及MALDI‑TOF‑MS对替加色罗在DU145细胞中的靶标蛋白进行了捕获测试及数据分析，通过测试发现，替加色罗可有效捕获结合力Score＞200的蛋白靶基因，并从中可筛选得到与药物耐药逆转功能相关的蛋白质，证明了替加色罗具有潜在的药物耐药逆转活性。进一步，通过试验可证明，替加色罗可与人乳腺癌耐阿霉素MCF7/ADR细胞株、人卵巢瘤耐顺铂COC1/DDP细胞株联用，确实可有效提高细胞增殖抑制率，发挥良好的药物逆转功效，有效运用于药物转运中。

技术领域

本发明属于医药应用领域，涉及替加色罗或其药学上可接受的盐在药物转运中的应用。

背景技术

替加色罗是一种5-羟色胺4型受体(5-HT4R)的激动剂，商品名为Zelnorm，分子式C₂₀H₂₇N₅O₅，分子量417.5g/mol，化学名为3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基亚甲基)-N-戊基咔唑酰胺马来酸氢盐。最初2002年被FDA批准用于女性便秘型肠易激综合征(IBS-C)的治疗，2019年3月，经安全性审查后用于治疗65岁以下无心血管疾病史女性IBS-C。

药物逆转是指通过化学药物来抑制多药耐药蛋白，从而减弱多药耐药蛋白将药物排除细胞外的能力，这样一来就可以增加细胞中药物的浓度，达到杀死细胞的目的。转运蛋白是介导化合物通过主动转运或被动转运进入或排出细胞的内在膜蛋白，是药物在体内处置的关键环节之一，负责药物的吸收和外排，外排型转运体主要为ABC结合盒式转运体(ATPbinding cassette transporter，ABC转运体)，ABC转运体影响着药物整个吸收、分布、代谢、排泄过程以及各种药物对机体的毒性大小，其中常见的转运蛋白有p-糖蛋白(permeability glycoprotein，P-gp)(ABCB1)、多药耐药相关蛋白MRP1(ABCC1)、乳腺癌耐药蛋白BCRP(ABCG2)(BCRP/ABCG2)、五羟色胺转运体(serotonin reuptake transporter，SERT)(SLC6A4)。

最近的研究发现，由转运体介导的药物相互作用是导致药物不良反应的一个重要机制，对于药物相互作用机制的研究是减少不良反应发生的重要方法之一。老药新用是寻找已有药物或化合物的临床新用途。与传统的从头开始发现新药的途径相比，老药新用可利用已有的药理药效学、药代动力学特性、安全性、副作用、药物相互作用等方面的临床数据，从而大大加快药物研发周期并降低上市成本。

发明内容

本发明提供了替加色罗或其药学上可接受的盐在药物转运中的应用，本发明基于SPR、HPLC及MALDI-TOF-MS对替加色罗在DU145细胞中的靶标蛋白进行了捕获测试及数据分析发现，替加色罗具有潜在的药物耐药逆转活性。通过替加色罗与人乳腺癌耐阿霉素MCF7/ADR细胞株、人卵巢瘤耐顺铂COC1/DDP细胞株联用试验证明，其确实可有效提高细胞增殖抑制率，发挥良好的药物逆转功效。

为了达到上述目的，本发明提供了一种替加色罗或其药学上可接受的盐在药物转运中的应用。

作为优选，基于SPR、HPLC及MALDI-TOF-MS对替加色罗在DU145细胞中的靶标蛋白进行捕获、筛选。

作为优选，捕获、筛选具体方法为：

将替加色罗配制液通过高通量阵列打印的方法点样在3D光交联传感芯片上的指定区域，随后通过紫外光的照射引发光交联反应而固定于芯片表面；

以DU145细胞裂解液为流动相，以芯片表面的替加色罗分子为固定相，使用SPR生物芯片监测设备实时监测芯片表面固定的分子与细胞裂解液中靶标蛋白质的结合情况，直至芯片背景噪声恢复正常；