[发明专利]12-O-脂肪酸酯齐墩果酸类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于医药技术领域。涉及一种作用于法尼酯X受体(FXR)的12‑O‑脂肪酸酯齐墩果酸类化合物及其制备方法和用途。具体是，提供了如式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐、非对映异构体，这些化合物的制备方法，以及这些化合物调节FXR活性，用于治疗和/或预防FXR介导的糖尿病、高血脂症、非酒精性脂肪性肝炎等代谢性疾病的应用。式(I)中的R如说明书中所定义。

技术领域

本发明属于医药技术领域。具体地，本发明涉及一种作用于法尼酯X受体(FXR)的齐墩果酸类衍生物及其制备方法和用途。更具体地，本发明涉及12-O-脂肪酸酯齐墩果酸类化合物及其制备方法和用途，以及它们在药学上可接受的盐、非对映异构体，这些化合物的制备方法，以及这些化合物在调节FXR活性、用于治疗和/或预防FXR介导的疾病的药物中的应用。这些FXR介导的疾病包括但不限于糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化等代谢性疾病和胆汁淤积、非酒精性脂肪性肝炎等肝胆疾病。

背景技术

法尼酯X受体(FXR)在1995年作为一种孤儿核受体被发现。1999年发现胆汁酸在生理浓度下能激活FXR。作为胆汁酸的受体，FXR通过调控参与胆汁酸代谢的基因表达来维持胆汁酸在体内的平衡。此外，FXR还参与脂质和糖类的代谢过程。FXR作为一个药物靶标，有望为糖尿病、高脂血症、非酒精性脂肪性肝炎，甚至肿瘤、感染性疾病等提供新的治疗选择。

生理浓度的多种初级和次级胆汁酸可激活FXR，其中鹅去氧胆酸(chenodexycholic acid,CDCA)激动作用最强。不过，直接将CDCA用于相关的生物学调控并产生疾病治疗作用，受其自身溶解性差且毒性较高的限制。在甾体结构的基础上，发现了FXR激动剂6-乙基鹅去氧胆酸(6-ECDCA)。6-ECDCA又称奥贝胆酸(OCA)，在2016年被FDA批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化，是第一个被批准的以FXR为靶的新药。此外，非甾体类结构的FXR激动剂代表性化合物，有早期发现的GW4064以及处于临床试验的Tropifexor,Nidufexor等。由于在临床实验中的强效FXR激动剂可导致高密度脂蛋白上升、瘙痒等副作用，近来对于FXR部分激动剂乃至拮抗剂的研究增多。

已有的研究表明，由于FXR下游基因众多，选择性调节其中与某种疾病密切相关的部分基因，可治疗疾病并减轻副作用。因此，作用于FXR并具有选择性调节作用的小分子化合物，又被称为选择性胆酸受体调节剂(SBARM)，可用于开发治疗代谢性疾病和肝胆疾病的分子。

含有齐墩果酸(OA)的植物在传统医药中可用于治疗肝病，而OA也在中国被批准用于保肝和辅助性治疗病毒性肝炎(通过降低谷丙转氨酶等机制)。近年来OA还被发现对FXR具有选择性调节作用【Liu W,Wong C.Phytotherapy Research2010,24:369-373.】，并可通过对FXR的拮抗减轻模型动物的胆汁淤积症状。但是OA活性不强，因而我们以这类五环三萜的结构为基础，经过修饰发展了12位取代的OA类似物，对FXR的作用明显增强且对下游基因具有选择性调控作用。本发明所公开的是与FXR作用的12-O-脂肪酸酯齐墩果酸类化合物，及其制备方法和对FXR相关疾病的应用。

发明内容

本发明提供式(I)所示的一类化合物，以及它们在药学上可接受的盐、非对映异构体，它们的制备方法以及用于治疗或预防各种FXR相关疾病方面的应用。

本发明是通过如下技术方案来实现的。

首先，本发明提供一种式(I)所示的含有12-O-脂肪酸酯齐墩果酸类化合物，其特征在于，取代基R选自氢、未取代和取代C1-7烷基。其中所述的C1-7烷基优选C1-6烷基或C1-5烷基，更优选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基。

取代C1-7烷基中的取代基优选自氢、甲酰基、C1-5烷酰基、C1-5烷酰氧基、羟基、C1-5烷氧基、C2-5烯氧基、羧基、C1-5烷氧羰基、C3-5烯氧羰基。