[发明专利]12-O-脂肪酸酯齐墩果酸类化合物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种式(I)所示的12-O-脂肪酸酯齐墩果酸类化合物或其药学上可接受的盐：

R选自氢、未取代的或取代的C1-7烷基，

所述的取代基选自氢、甲酰基、C1-5烷酰基、C1-5烷酰氧基、羟基、C1-5烷氧基、C2-5烯氧基、羧基、C1-5烷氧羰基、C3-5烯氧羰基。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的C1-7烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异正丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基。

3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：

所述的C1-5烷酰基选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基；

所述的C1-5烷酰氧基选自甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰烷氧基；

所述的C1-5烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊烷氧基；

所述的C2-5烯氧基选自丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基；

所述的C1-5烷氧羰基选自甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊烷氧羰基；

所述的C3-5烯氧羰基选自丙烯氧羰基、丁烯氧羰基、戊烯氧羰基。

4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：

5.权利要求1-4任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：

步骤1：齐墩果酸与苄基卤化物在碱的作用下得到中间体1，所述的苄基卤化物包括溴苄、氯苄，所述的碱包括碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、三丁胺、吡啶；

步骤2：中间体1与硅烷化试剂在碱的作用下得到中间体2，所述的碱包括三乙胺或咪唑；所述的硅烷化试剂包括三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅烷酯、叔丁基二甲基氯硅烷；

步骤3：中间体2在氧化剂的作用下将12,13-双键氧化得到中间体3，所述的氧化剂包括间氯过氧苯甲酸、叔丁基过氧化氢；

步骤4：中间体3在还原剂作用下将羰基还原得到中间体4，所述的还原剂包括硼氢化钠、硼氢化锂；

步骤5：中间体4与酰化试剂缩合得到中间体5，所使用的为酰化试剂和碱，其中酰化试剂为相应的酰氯或酸酐或羧酸/活化试剂，活化试剂包括N,N’-二环己基碳酰亚胺，N,N’-二异丙基碳二酰亚胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，碱包括吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶；

步骤6：中间体5在含氟试剂或酸试剂的作用下脱除28位保护基得到中间体6，所述的含氟试剂包括氢氟酸-吡啶、四丁基氟化铵，酸试剂包括盐酸、三氟化硼-乙醚；

步骤7：中间体6与氢供体在催化剂的作用下脱除3位保护基得到如式(I)，所述的催化剂包括Pd/C；制备中间体7所使用的氢供体包括氢气、1,4-环己二烯。

6.一种药物组合物，其特征在于，所述的组合物包括权利要求1-4任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、非对映异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

7.权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、非对映异构体在制备治疗和/或预防FXR介导的疾病药物中的应用。

8.根据权利要求7的应用，其特征在于，所述的FXR介导的疾病选自高脂蛋白血症、糖尿病、脂肪代谢障碍或动脉粥样硬化。

9.权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、非对映异构体在制备肝脏保护药物或治疗肝胆疾病药物中的应用。

10.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的肝脏保护包括降低谷草转氨酶、谷丙转氨酶水平产生的保肝作用，所述的肝胆疾病包括非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝细胞性肝癌、胆汁淤积症或胆石症。