[发明专利]一种含缩硫酮键的双羧基交联单体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种含缩硫酮键的双羧基交联单体及其制备方法和应用，涉及药物制剂技术领域，本发明通过构建含缩硫酮键的双羧基交联单体，并以此为基础制得载PpIX的ROS敏感降解交联微球，该交联微球能够长时间维持光敏剂在肿瘤组织的有效剂量，可进行持续多次的光动力治疗，并能极大减少其全身副作用。利用光敏剂可在外源光照的作用下产生ROS这一特点，可将其作为提高肿瘤微环境ROS水平的手段以实现ROS敏感型递药系统在肿瘤微环境中的响应性。此外，作为一种局部治疗手段，利用局部给药制剂手段可有效降低光敏剂在体非特异性分布，一方面可增加光敏剂在肿瘤部位的富集，另一方面能提高安全性和耐受性、减少全身毒性和增强PDT抗肿瘤效果。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种含缩硫酮键的双羧基交联单体及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤因其复杂的发病机制使其治疗困难，严重威胁人类健康。光动力疗法(Photodynamic therapy，PDT)是用光敏药物和激光活化治疗肿瘤疾病的一种新方法，已逐渐被应用于肿瘤的临床治疗。

与常规治疗手段相比，光动力疗法在抗肿瘤治疗方面具有以下明显优势：1)组织选择性好；2)非侵入性，可避免手术切除治疗给患者带来的痛苦；3)抗瘤谱广；4)体内安全性良好；5)无耐药现象，因此几乎不涉及现有抗肿瘤药物的多药耐药通路，可避免耐药现象的发生。

然而，传统光敏药物于肿瘤部位的蓄积少，若要发挥足够光动力作用需给予较大剂量光敏药物，另外，光敏药物多具有较大的共轭结构，经光照后易发生结构堆积，导致光敏剂猝灭，从而失去光动力作用，则每次光动力治疗前均需重新给药。

在恶性肿瘤局部治疗体系中，微球作为缓控释给药系统成员之一应用广泛，其中，微球的可降解性质尤为重要。由于ROS敏感型药物传递系统是利用特殊ROS环境实现所载药物在肿瘤部位的局部释放，从而提高药物疗效，减少药物毒副作用，而缩硫酮键(Thioketal,TK)作为一种ROS敏感键，可在ROS的作用下发生断裂而被用于该类递药系统的构建。

虽然目前已有部分文献报道了基于缩硫酮键设计的ROS敏感型药物载体，然而：

1)这些药物载体多为生物不可降解材料，如金纳米粒、上转换纳米粒等，体内积蓄安全性为一大问题，而且无机纳米粒作为载药主体，载药量低且难以控制；

2)缩硫酮键对于不同ROS的敏感程度，以及内源性ROS是否能引起此键的断裂或均需作进一步了解。

因此，设计一种降解可行性和生物安全性好以及载药量适宜，对ROS响应性高，可持续发挥光动力作用的递药系统显得尤为重要。

发明内容

本发明目的在于为克服现有的技术缺陷，提供一种含缩硫酮键的双羧基交联单体及其制备方法和应用。

为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：

第一方面，提供了一种含缩硫酮键的双羧基交联单体，所述双羧基交联单体的结构式如下所示：

本发明提供的双羧基交联单体在光动力治疗中的生物安全性好，载药量适宜，对ROS的响应性高，光敏剂可通过光动力作用产生ROS使缩硫酮键断裂，在活性氧条件下的降解可行性好。

第二方面，提供了一种如第一方面所述的含缩硫酮键的双羧基交联单体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将巯基丙酸溶解于无水丙酮中，得到溶液A；

(2)将对甲苯磺酸一水合物溶于无水丙酮中，得到溶液B；

(3)在惰性气体保护下，将溶液B滴入溶液A中，在室温搅拌8～24小时，待反应结束得到反应液；

(4)反应液通过分离纯化操作，得到双羧基交联单体。