[发明专利]铁死亡抑制剂Liproxstatin-1在制备减轻肾纤维化药物中的应用

说明书

本发明公开了一种铁死亡抑制剂Liproxstatin‑1在制备治疗肾间质纤维化药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明系统阐明了小鼠单侧输尿管结扎所致的肾纤维模型中铁沉积的发生及铁死亡相关蛋白的表达；同时采用铁死亡抑制剂Liproxstatin‑1腹腔给药，证明了Liproxstatin‑1可以抑制肾小管上皮细胞铁死亡，从而抑制促纤维化因子TGF‑β1、CTGF和PDGF的分泌及肌成纤维细胞的活化，最终减轻小鼠肾纤维化程度，为治疗肾纤维化提供潜在药物和新思路。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种铁死亡抑制剂Liproxstatin-1在制备减轻肾纤维化药物中的应用。

背景技术

肾纤维化是各种慢性肾脏病(CKD)进展到终末期的共同途径和主要病理过程，其特征是正常肾脏结构破坏，成纤维细胞增生，细胞外基质的过度沉积。肾纤维化可由一系列复杂的病因引起，如梗阻、炎症、免疫、代谢或其他全身性疾病。目前尚无有效的方法来减缓慢性肾病中肾功能的进行性损害或完全延缓肾纤维化的进展，终末期肾病患者的治疗选择仅限于透析和肾移植。尽管近年来对肾纤维化的发病机制的研究取得系列进展，但使用各种抗肾纤维化药物也未能有效改善其不良预后，临床上可用于抑制肾纤维化的药物非常少。因此，深入研究肾纤维化发生的细胞分子机制，探讨新的抗肾纤维化治疗途径是目前肾纤维化防治研究的活跃领域。

铁死亡(ferroptosis)是2012年由Dixon首次发现的一种程序性细胞死亡新形式，其主要特征为细胞死亡过程中伴随着铁离子依赖性的大量脂质过氧化物累积。铁死亡在细胞形态学、遗传学以及生物化学等方面与细胞凋亡，坏死和自噬等细胞死亡方式有明显的不同。细胞内铁过载、谷胱甘肽(glutathione,GSH)的耗竭以及脂质过氧化是引起铁死亡的三个关键因素。当细胞抗氧化能力降低，脂质活性氧堆积，就能引起细胞氧化性死亡，即铁死亡。虽然目前对铁死亡的形态学、生物学、机制通路有了部分了解，但是对整个“铁死亡”相关信号通路分子的研究仍然处于初期阶段，还有许多尚未被开发的蛮荒领域。近年来研究发现铁死亡在癌症、器官缺血再灌注损伤和神经退行性疾病等病理生理学过程中发挥着非常重要的作用。有研究表明铁死亡是急性肾损伤时肾小管上皮细胞重要的死亡方式，但慢性肾纤维化过程中是否发生铁死亡及肾小管上皮细胞的铁死亡在慢性肾纤维化中的作用尚未见报道。揭示肾小管上皮细胞铁死亡在肾纤维化发生中的作用及机理，将为肾纤维化防治的研究提供新的途径和治疗靶点。Liproxstatin-1(Lip-1)是一种有效的铁死亡抑制剂，可以阻断脂质过氧化作用，从而抑制与铁死亡相关的缺氧损伤。近年来，Liproxstatin-1由于表现出多种药理活性而受到研究人员的关注。现有研究表明：Liproxstatin-1可以通过降低电压依赖性阴离子选择性通道1水平和恢复GPX4水平来保护小鼠心肌免受缺血/再灌注损伤；Liproxstatin-1通过抑制脊髓细胞铁死亡减弱吗啡耐受；Liproxstatin-1可抑制RSL3诱导的人肾近端肾小管上皮细胞死亡和GPX4缺失诱导的急性肾功能衰竭。因此，Liproxstatin-1是一种有效的铁死亡抑制剂，但至今为止，铁死亡在肾纤维化中的作用及机制还不清楚，尚无Liproxstatin-1在肾纤维化治疗方面的报道。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提出了一种铁死亡抑制剂Liproxstatin-1在制备减轻肾纤维化药物中的应用，其目的是提供一种为肾纤维化防治的研究提供新的途径和治疗靶点，采用以下技术方案：铁死亡抑制剂Liproxstatin-1在制备减轻肾纤维化药物中的应用。

作为优选，所述应用为抑制肾小管上皮细胞铁死亡。

作为优选，所述应用为抑制促纤维化因子TGF-β1、CTGF和PDGF的分泌。

作为优选，所述应用为抑制肌成纤维细胞的活化。

作为优选，所述应用能够预防肾功能的损害，保护肾脏。

作为优选，所述减轻肾纤维化药物的剂型为注射剂。