[发明专利]抗肿瘤药CFI-402257的合成制备工艺

说明书

本发明涉及一种抗肿瘤药CFI‑402257的合成制备工艺。相对于现有技术合成路线中在第三步利用boc对羟基进行保护再反应，本申请所述的合成路线无需进行保护，减小一步反应。另外，本申请所述的制备工艺中，最后一步利用有机锌试剂参与的特异性卤代反应，避免了使用化学碱时对反应物中的羟基造成副反应，路线的总体产率更高。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体地，涉及一种抗肿瘤药物CFI-402257的合成制备工艺。

背景技术

Treadwell治疗公司获得了University HealthNetwork(加拿大安大略省大学健康网络)的许可，开发一种有效的、高度选择性和口服活性、作为单极纺锤体蛋白激酶1(Mps1)小分子抑制剂CFI-402257口服胶囊配方。CFI-402257目前用于转移性乳腺癌(Metastatic breast cancer)的适应症在加拿大处于2期临床，用于晚期实体瘤(Advancedsolid tumor)的适应症在加拿大处于1期临床。

用CFI-402257处理的人癌细胞表现出与Mps1激酶抑制相一致的作用，特别是CFI-402257治疗会导致SAC失活、染色体失配、非整倍体，最终导致细胞死亡。CFI-402257在肿瘤细胞系和患者源性异种移植(PDX)模型中显示了单药治疗的有效性。在高级别浆液性卵巢癌的铂耐药PDX模型中也显示了抗肿瘤活性。CFI-402257诱导基因组不稳定和凋亡细胞死亡，从而促进肿瘤免疫。在小鼠人类肿瘤模型中，单药口服CFI-402257或与抗程序性细胞死亡1(PD-1)抗体联合使用可在耐受性良好的剂量下抑制肿瘤生长。CFI-402257是一种潜在的治疗癌症的小分子抑制剂，其作用机制与Mps1的强选择性抑制作用一致(Liu Y,etal.ACS Med Chem Lett,2016,7(7):671-675；Jacqueline M,et al.PNAS,2017,114(12):3127-3132)。此外，Mps1和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制的联合应用被认为是增加Mps1抑制剂治疗窗口的策略(PLoS One,2015,10(9):e0138616)。Cdk4/6抑制剂可使Rb1细胞周期阻滞，从而提高Mps1抑制剂的耐受性和疗效。

CFI-402257的结构在其化合物专利WO2015070349A1及晶型专利WO2018014116A1中披露，CFI-402257的结构式如式I所示化合物：

目前CFI-402257的合成制备工艺仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种新的合成制备CFI-402257的工艺。相对于现有技术合成路线中在第三步利用boc对羟基进行保护再反应，本申请所述的合成路线无需进行保护，减小一步反应。另外，本申请所述的制备工艺中，最后一步利用有机锌试剂参与的特异性卤代反应，避免了使用化学碱时对反应物中的羟基造成副反应，路线的总体产率更高。

在本发明的一个方面，本发明提供了一种式I所示化合物CFI-402257的合成制备工艺。根据本发明的实施例，该方法包括：

(1)使式1所示化合物与POCl₃接触，以便获得式2所示化合物；

(2)使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；

(3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；

(4)使式6所示化合物与式7所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，

发明人发现，利用本发明的该方法，采用已有商业容易获取的中间体化合物，其经过4步化学反应，能够快速、有效地制备获得式I所示化合物。