[发明专利]一种二氧化碳参与的布替萘芬的制备方法

说明书

本发明提供了一种二氧化碳参与的布替萘芬的制备方法，所述制备方法以4‑叔丁基苄胺、1‑萘甲醛以及二氧化碳(CO₂)为起始原料，以硼氢化钠为还原剂，经过还原胺化和还原甲基化一锅两步法合成目标产物。本发明方法简便、易操作，原料来源广泛，成本较低，同时合成中不需要过渡金属及贵金属等催化剂的参与，避免了金属在药物中的残留，安全、环保，符合绿色化学要求。

技术领域

本发明涉及抗真菌类药物合成领域，具体涉及一种二氧化碳参与的布替萘芬的制备方法。

背景技术

布替萘芬的化学名为N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺，商品名为Mentax Cream，于1992年由Penederm公司开发，目前在中国、日本、美国均已上市，属于烯丙胺类抗真菌药，其作用机制为选择性地抑制真菌角鲨烯环氧化酶，干扰真菌细胞壁的麦角固醇的生物合成，影响真菌的脂质代谢，使真菌细胞损伤或死亡而起到杀菌和抑菌作用。主要用于治疗体癣、股癣、足癣及花斑癣等皮肤真菌感染。

目前，布替萘芬的主要合成方法有：

(1)将1-氯甲基萘和一甲胺反应得到N-甲基-1-萘甲胺，N-甲基-1-萘甲胺再和对叔丁基氯苄反应得到布替萘芬。在N-甲基-1-萘甲胺的制备过程中，存在1-氯甲基萘和一甲胺反应收率较低，且副反应较多等缺点。

(2)以4-叔丁基苯甲酸先后经过酰氯化、甲基化以及氢化铝锂还原，然后再1-萘苄基氯发生亲核取代，得到目标产物(US 5021458)。存在整个过程操作复杂，而且伴有大量无机盐副产物生成等问题。

(3)以1-萘甲醛和4-叔丁基苄胺为原料，以二氧化碳为C1源，在钌催化下得到目标产物(Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53,11010-11014)。该合成方法需要在很高的压力[CO₂/H₂(20/60bar)]下进行，不易操。此外，使用贵金属钌参与催化，钌催化剂价格昂贵，这使得不仅合成成本较高，而且由于金属催化剂的参与，会导致金属会残留在所合成的药物中，不符合环保绿色的发展需求。

(4)以4-叔丁基苄胺与1-萘甲酰氯在有机溶剂中，在碱的催化下发生取代反应，生成酰胺化产物，然后与甲酸在有机溶剂中，以有机硅烷化合物为还原剂，在非金属硼类化合物为催化剂下发生N-甲基化反应，同时酰胺键被还原，而得到目标产物(CN 105130823 B)。同样存在成本偏高，后处理复杂等问题。

为了解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种新型的二氧化碳参与的布替萘芬的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种方法简便、原料来源广泛、成本较低、对环境友好的二氧化碳参与的布替萘芬的制备方法。同时合成中不需要过渡金属及贵金属等催化剂的参与，以避免金属在药物中的残留，安全、环保，符合绿色化学要求。

本发明提供的一种二氧化碳参与的布替萘芬的制备方法，包括如下步骤：将4-叔丁基苄胺、1-萘甲醛、硼氢化钠加入反应釜后，抽真空置换二氧化碳2-4次，加入二氧六环作为反应溶剂，在室温下搅拌12-18小时。随后在二氧化碳气流下补加适量硼氢化钠，将反应釜加压至1MPa，并升温至80-100摄氏度，继续搅拌12-24小时。反应结束后，加入水淬灭反应并通过乙酸乙酯进行萃取。有机相经合并、无水硫酸钠干燥、浓缩后通过柱色谱分离即得到目标化合物。

其中4-叔丁基苄胺：1-萘甲醛：硼氢化钠的摩尔比为1：1：3-4。

与现有技术相比，本发明不需要过渡金属及贵金属催化剂，避免了金属在药物中的残留，且操作简便，产率高，产品易分离纯化，成本低、环境污染小，符合绿色化学要求。

附图说明

图1实施例1制备的布替萘芬的¹H NMR图