[发明专利]对映-贝壳杉烷二萜kamebacetal A在制备治疗肺癌药物中的应用

说明书

本发明提供了对映‑贝壳杉烷二萜kamebacetal A制备治疗肺癌药物的用途。kamebacetal A可结合于β‑微管蛋白的Taxane位点，显著促进微管蛋白在体外条件下的聚合以及在人非小细胞肺癌A549和H1299细胞内微管的组装，增加细胞内微管网络密度，干扰细胞内微管动力学平衡，使增殖的肺癌细胞的细胞周期阻滞，进而导致细胞增殖抑制；并且，kamebacetal A可抵抗低温或微管解聚药物诺考达唑(nocodazole)对微管的解聚作用，增加微管的稳定性；实验结果表明，kamebacetal A显示了与抗癌药物紫杉醇相似的药理效应和作用机制，这对于抗肺癌新药的研发具有重要的价值，也提示该化合物可作为一种分子探针应用于微管组装分子机制的基础研究。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及对映-贝壳杉烷二萜kamebacetal A在制备治疗肺癌药物中的应用，特别涉及对映-贝壳杉烷二萜kamebacetal A在制备靶向微管，破坏微管组装动力学而抑制癌细胞分裂的抗肺癌药物中的应用。

背景技术

微管是真核生物中最重要的细胞骨架之一，它在维持细胞形状、细胞迁移、细胞内物质运输、细胞分裂及细胞信号转导等细胞生命过程中发挥着关键性作用。在正常生理条件下，微管是高度动态的结构，处于持续的组装和解组装的动态平衡之中。真核细胞的有丝分裂器(纺锤体)由微管组装而成，对细胞的正确分裂至关重要。能够与微管相连接的有机小分子化合物可通过干扰细胞微管组装的动力学过程，进而对间期细胞内物质转运以及分裂期细胞的纺锤体组装产生影响，阻滞细胞周期进程，抑制癌细胞增殖或诱导细胞凋亡。因此，微管一直是筛选和发现抗癌新药的极具吸引力的靶点。

微管靶向药物(MTA)在临床应用于多种类型癌症的治疗，是一类重要的抗癌药物。在癌症治疗中，MTA可以靶向血管生成、细胞迁移和细胞增殖，以防止肿瘤生长和诱导癌细胞凋亡。MTA分为微管稳定药物(MSAs，如，紫杉醇及其衍生物)和微管去稳定药物(MDAs，如，长春花新碱)。MSAs可通过促进微管组装来实现微管的稳定，而MDAs可通过促进微管解聚以实现微管的失稳。目前在临床使用的一线抗癌药物紫杉醇及其衍生物均属于MSAs，是一类可结合于β微管蛋白Taxane位点而导致微管晶格的稳定，进一步促进微管蛋白组装的二萜生物碱。目前已应用于临床、正处于临床试验或临床前期试验的MSAs抗癌药物约有十多种，主要用于非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌及宫颈癌等的治疗。在临床实践中，多数MSAs具有溶解性差、不良反应及耐药性等问题，使得这些药物的使用受到限制。因而，从天然产物中发现具有新颖分子骨架的低毒高效的微管靶向药物一直是抗肿瘤药物研究的热点。

对映-贝壳杉烷二萜是一类具有多种生物活性的植物次生代谢产物，目前已发现有1300余种。基于该类化合物良好的抗癌活性和安全性，近年来受到了持续关注，但迄今仅有20余种该类化合物进行了抗癌机制的研究。对映-贝壳杉烷二萜分子骨架类型分为四大类型：C-20位未氧化型，C-20位氧化型，螺环内酯型和延命素型。从核磁共振谱看，四种分子骨架具有不同特点和较大的结构差异，不同类型之间同样显示了较大的抗癌活性差异。研究显示，对映-贝壳杉烷二萜通过调节相关细胞信号通路产生抗血管生成、抑制细胞增殖、迁移及诱导细胞凋亡的药理效应。其中，对C-20位氧化型的冬凌草素(oridonin)的研究最为全面深入，其衍生物L-alanine-(14-oridonin)ester trifluoroacetate(HAO472)对于急性骨髓性白血病的治疗已进入Ⅰ期临床试验。然而，该骨架类型的某些化合物可直接靶向结合于β-微管蛋白的taxane位点，具有显著的微管稳定效应，是潜在的微管促聚药物(MSAs)，可以用于制备治疗肺癌药物的用途还未见报道。

发明内容

基于以上所述，本发明的目的是提供对映-贝壳杉烷二萜kamebacetal A在制备治疗肺癌药物中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

对映-贝壳杉烷二萜化合物在制备治疗肺癌药物中的应用，所述对映-贝壳杉烷二萜化合物是指kamebacetal A。