[发明专利]阿米替林在制备改善内皮细胞功能的药物中的应用

说明书

本发明公开了阿米替林在制备改善内皮细胞功能的药物中的应用，属于医药领域。所述改善内皮细胞功能的药物包括如下任一项：促进内皮细胞中eNOS磷酸化和NO释放的药物；抑制TNF‑α诱导的内皮细胞炎症反应的药物；抑制TNF‑α诱导的内皮细胞活性氧产生的药物；通过抑制MAPK信号通路以及NF‑κB的活化，减轻内皮细胞炎症的药物。本发明首次公开指出阿米替林在血管内皮损伤和炎症反应中的作用机制，通过试验验证阿米替林可以抑制血管内皮损伤和炎症反应，以改善内皮细胞功能，这为预防由内皮细胞炎症以及内皮细胞功能障碍引起的心血管疾病有很好的应用前景，为心血管疾病的预防和治疗开辟新的医药途径。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种阿米替林在制备改善内皮细胞功能的药物中的应用。

背景技术

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是导致心血管疾病(cardiovasculardisease，CVD)的主要原因。AS是一种动脉内膜的慢性炎症性疾病，其病理变化可分为脂纹形成、纤维斑块和粥样斑块三个阶段。在各个阶段，血液成分，血管壁组成细胞和细胞外基质相互作用，其中包括内皮功能不全、脂蛋白浸入和修饰、白细胞聚集、血管平滑肌细胞增生迁移、泡沫细胞形成和细胞外基质沉积等，引起动脉壁增厚变硬，管腔狭窄或者闭塞，导致动脉供血功能下降，促进了心血管疾病CVD的发生和发展。

AS的发病机制十分复杂，至今尚未完全阐明，“内皮炎症反应学说”是目前最广泛认可的解释AS机理的重要学说。该学说认为AS是由血浆脂蛋白、血管内皮细胞及血液成分通过多种细胞因子相互作用，相互影响的慢性炎症反应。当不断受到缺血、缺氧、血流剪切力及自身代谢紊乱等因素刺激而受损时，内皮细胞(endothelial cells，ECs)为适应内外环境变化发生形态学和结构的改变，细胞间的连接发生断裂，导致局部血管内皮结构不完整，通透性增加，ECs分泌大量黏附分子如血管细胞黏附因子-1(vascular cell adhesionmolecule-1，VCAM-1)、细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)、促进单核细胞和炎症细胞在其表明黏附、聚集，在单核细胞趋化蛋白-1(monocytechemotactic protein 1，MCP-1)的作用下迁移至ECs下，分化为巨噬细胞，巨噬细胞通过其表明的清道夫受体，大量摄取氧化低密度脂蛋白(Oxidized Low Density Lipoprotein,ox-LDL)，转化为泡沫细胞；摄取ox-LDL后，巨噬细胞被刺激可表达多种炎性细胞因子增强炎症反应及氧化应激，通过MAPK、NF-κb、PI3K-AKT等通路的变化，促进AS斑块形成，加速AS的发展。因此，减轻内皮细胞炎症和改善内皮功能紊乱可能成为预防和治疗AS的有效方法，这对于降低心血管疾病风险及其重要。

盐酸阿米替林，英文名称为amitriptyline hydrochloride。化学式为C₂₀H₂₃N·HCl，是一种临床上常用的三环类抗抑郁药，具有抗炎、抗凋亡的作用。近年来有研究表明AMP除了能抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取外，还能聚集在溶酶体内干扰酸性鞘磷脂酶(acid sphingomyelinase，ASMase)与细胞膜的结合，导致ASMase脱落，进而抑制ASMase的功能。ASMase作为鞘磷脂类家族的重要成员，是细胞膜结构的重要组成部分，在细胞内能将鞘磷脂水解生成神经酰胺(Ceramide)。Ceramide作为鞘磷脂代谢的关键分子，在许多细胞活动，如炎症、生长、分化、衰老、凋亡等中起调控作用。近些年来，研究发现Ceramide的聚集会引起活性氧(reactive oxygen species，ROS)增多，抑制eNOS的激活，导致NO释放量减少及活性下降，在一些小的冠状动脉，Ceramide信号传导通过减少冠状动脉的NO的生物利用度进而损害内皮依赖性舒张功能。因此抑制AS进程中ASMase的活性进而减少Ceramide的释放以改善血管ECs功能，这可能为CVD的治疗提供一个新的靶点。

虽然现有研究已经报道了阿米替林在多种疾病中发挥保护作用，但至今还未报道过阿米替林能够减轻内皮细胞炎症或改善内皮功能及其作用机制。