[发明专利]一种7-ADCA回收方法

说明书

本申请提供一种7‑ADCA回收方法，属于杂环化合物技术领域。取头孢羟氨苄结晶后的母液，升温至10~30℃，将母液pH调节至7.0~8.0，加入EDTA，搅拌；加入固定化酶，维持pH在7.0~8.0，温度10~30℃，搅拌至头孢羟氨苄浓度不超过0.5mg/ml；分离去除固定化酶，分离所得溶液脱色、过滤；滤液pH调节至5.0~6.0，控制温度为10~30℃，养晶；过滤分离，采用漂洗湿品，即得7‑ACDA，纯度98.5%以上。该技术路线绿色环保，操作简单，收率高，稳定可靠，优势明显。

技术领域

本申请涉及一种7-ADCA回收方法，属于杂环化合物技术领域。

背景技术

头孢羟氨苄(cefadroxil)为第一代口服头孢菌素，抗菌谱广，口服药效好，用于葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌等引起的泌尿系统、呼吸道、皮肤、五官及胃肠道感染等的治疗。传统的合成方法主要通过7-ADCA(7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸)母核与D-对羟基苯甘氨酸邓盐与特戊酰氯在液氮深冷条件下混酐物进行酰化缩合，在通过酸水解、大量DMF溶剂制成头孢羟氨苄DMF复合物，再进行水相转晶得到头孢羟氨苄，整个过程使用二氯甲烷、四甲基胍、DMF等大量溶剂，反应条件苛刻，且污染大。因采用两次结晶，收率比较低。近年来随着生物技术，尤其是酶催化技术的迅速发展，部分化学合成条件苛刻的反应可以采用酶法在水相、亲水相、甚至有机相体系中进行反应成为可能。

青霉素G酰化酶是已经应用比较成功的酶，采用青霉素G酰化酶在水相中，以7-ADCA母核和D-对羟基苯甘氨酸甲酯为侧链，常温条件下就能催化合成头孢羟氨苄，得到产品质量高，已经有研究报道。但目前研究报道针对结晶后的头孢羟氨苄母液仍采用2-萘酚或者萘酚类似物的方式制备成头孢羟氨苄复合物进行回收。一方面头孢羟氨苄萘酚复合物的进一步提纯仍需要使用有机溶剂，污染仍然存在，另一方面萘酚或萘酚类似物的回收头孢羟氨苄萘酚复合物回收率不高，收率偏低。

发明内容

有鉴于此，本申请提供一种7-ADCA回收方法，采用生物酶法将母液中的头孢羟氨苄催化回到起始物料7-ADCA母核，进行循环再利用技术路线。因7-ADCA结晶液的残留浓度更低，极大的提升收率，且产品质量更优，污染更少。

具体地，本申请是通过以下方案实现的：

一种7-ADCA回收方法，包括以下步骤：

(1)取酶法头孢羟氨苄工艺路线制备的头孢羟氨苄结晶后的母液，置入带搅拌的反应器中，并将母液pH调节至7.0～8.0，升温至10～30℃，加入EDTA，搅拌速度50～70rpm，搅拌30min备用；

(2)生物反应器中加入固定化酶，维持pH在7.0～8.0，温度10～30℃，每隔1小时取样检，采用高效液相色谱检测头孢羟氨苄的残留浓度，当反应至头孢羟氨苄浓度不超过0.5mg/ml，再延长30min，进行分离；

(3)分离去除固定化酶，固定化酶颗粒截留在过滤筛网上，可直接回用至步骤(2)，料液通过筛网后，脱色30分钟以上，过滤；

(4)滤液加入盐酸调节pH至5.0～6.0，控制温度为10～30℃，养晶；

(5)过滤分离，采用漂洗湿品，即得7-ACDA。

本申请对头孢羟氨苄结晶母液进行回收并得到可回用的7-ADCA，首先将头孢羟氨苄母液pH调至7.0～8.0，并升温至10～30℃，经简单预处理后，在带有过滤器、搅拌器等部件的生物反应器内，以固定化(生物)酶水解母液中残留的头孢羟氨苄，得到7-ADCA母核，再经养晶处理、甲醇或乙醇简单漂洗，即可获得母核7-ADCA湿品，纯度98.5％以上。该技术路线绿色环保，操作简单；与传统回收路线(通过2-萘酚或者萘酚类似物回收母液中头孢羟氨苄萘酚复合物，再经过有机溶剂提纯)所存在的存在收率差、有机溶剂使用量大等问题相比，本申请回收路线稳定可靠，优势明显；回收得到的上述7-ADCA湿品可直接应用于酶法酰化合成反应中，实现全酶法循环制备头孢羟氨苄路径。