[发明专利]肌苷在制备预防和治疗结核病药物中的应用

说明书

本发明提供了肌苷在制备预防和治疗结核病药物中的应用。本发明证实了肌苷显著降低结核分枝杆菌(Mtb)感染小鼠肺脏的荷菌量，减轻病理变化，抑制结核性肉芽肿恶化，并通过显著促进IL‑1β和IL‑6基因的表达，进而促进巨噬细胞对Mtb的清除，抑制Mtb的体内存活。因此，肌苷有望作为新的有效代谢分子用于制备预防和治疗结核病的药物，为治疗结核病提供新的策略。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及肌苷在制备预防和治疗结核病药物中的应用。

背景技术

结核病(Tuberculosis，TB)是由结核杆菌感染引起的慢性传染病，仍是由单一感染病源引起的第二大杀手疾病。据世界卫生组织报道，2019年全球约1,000万人新发活动性结核病，145万人因TB而死亡。更为严峻的挑战是，全球四分之一人口是结核潜伏感染(Latent TB infection，LTBI)者，其中约5-10％可能发展为活动性结核病，成为新的传染源，感染更多人群。如何有效地控制LTBI并预防更多的人感染Mtb(Mycobacteriumtuberculosis，Mtb)，对于扭转整个结核病疫情具有重要意义，刻不容缓。另一方面，耐多药结核病，尤其是广泛耐药结核病已然成为一种新的不治之症，我国耐药结核病的疫情更是严峻，已有化疗药物治愈率低，死亡率高，急需开发新的治疗策略和创新药物，以实现国家降低结核病发病率、死亡率的迫切要求。

宿主靶向治疗(Host-directed therapy，HDT)不直接杀死Mtb，而是通过调节宿主的免疫功能，控制Mtb感染。多个临床研究表明HDT药物辅助治疗可以有效缩短患者用药时间，尤其对于耐多药结核病患者具有明显疗效。目前，HDT在结核病领域还是一种新兴的治疗方案，已经报道并开发的药物还非常有限。因此找到更多靶向宿主抗结核免疫通路，尤其是靶向肉芽肿进展的HDT药物迫在眉睫，对于临床开发治疗新手段具有重要意义。近年来，越来越多的研究表明绝大多数疾病的发生发展都伴随着局部或整体的代谢异常，而通过干预相关代谢通路或人工添加具有保护作用的代谢产物，可以直接影响很多疾病，尤其是癌症的转归，有可能作为新的治疗方法应用于临床。但是代谢产物对结核病疾病进程，尤其是肉芽肿进展的影响，以及其在抗结核治疗中的应用还缺乏相关研究和报道。

肌苷(Inosine)，也称为次黄苷、次黄嘌呤核苷等，化学式C₁₀H₁₂N₄O₅，是由次黄嘌呤与核糖结合而成的核苷类化合物，适用于各种原因引起的白细胞减少症、血小板减少症、各种心脏疾患、急性及慢性肝炎、肝硬化等，此外尚可治疗中心视网膜炎、视神经萎缩等。前期我们通过Mtb感染肉芽肿小鼠的肺脏和外周血比较代谢组学分析，发现肌苷在小鼠肺脏肉芽肿和外周血中的含量都显著下调，提示肌苷可能参与到结核性肉芽肿的进展过程中，但其在肉芽肿发展中的作用及机制尚不清楚，尤其是在制备预防和治疗结核病药物中的应用未见报道。

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷，本发明提供了肌苷在制备预防和治疗结核病药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面是提供肌苷在制备预防和治疗结核病药物中的应用，该药物包括肌苷或其药学上可接受的盐作为主要活性成分。

本发明的第二方面是提供肌苷在制备抑制结核性肉芽肿恶化药物中的应用，该药物包括肌苷或其药学上可接受的盐作为主要活性成分。

本发明的第三方面是提供肌苷在制备促进巨噬细胞对Mtb的清除作用的药物中的应用，该药物包括肌苷或其药学上可接受的盐作为主要活性成分。

进一步地，肌苷通过促进IL-1β和IL-6基因的表达促进巨噬细胞对Mtb的清除作用。

本发明的第四方面是提供一种预防和治疗结核病的药物，其包括肌苷或其药学上可接受的盐作为主要活性成分。

进一步地，上述药物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。