[发明专利]膦亚胺两性离子型配合物及其配体、制备方法和应用

说明书

本发明公开了膦亚胺两性离子型配合物及其配体、制备方法和应用。所述配合物及配体的结构式如式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）所示。本发明通过引入新型含膦配体，设计合成了一系列膦亚胺两性离子型铱、铑和钌配合物，所述配合物的抗癌活性均显著提高且优于临床用顺铂，从而为进一步开发一系列新的过渡金属抗癌复合物提供一种新策略。

技术领域

本发明涉及金属配合物，具体为膦亚胺两性离子型配合物及其配体、制备方法和应用，属于化学制药领域。

背景技术

癌症是人类头号杀手之一。尽管一系列铂类抗癌药物已经应用于临床，然而，铂类药物在使用过程中带来的严重副作用使得科学家们致力于寻找更加高效低毒的抗肿瘤药物。近年来，膦元素成为过渡金属配合物调整化合物化学和生物性质的新途径。中国专利CN109265488B合成了一系列含有膦亚胺两齿螯合配体的阳离子型金属铱配合物，这些配合物展现出非常好的体外抗癌活性。另一方面，在药物中战略性引入氟原子取代基可以提高两性离子配合物的抗癌活性。然而这些仍然不能有效地改变两性离子型配合物抗癌活性相对商品化顺铂活性较低的现状(Inorg.Chem.2020,59,748-758)。因此，将膦元素引入两性离子型金属配合物有可能获得相较于氟取代基修饰的两性离子型配合物更加优越的抗癌活性。因此，本发明合成了新型含磺酸钠的[P,N]螯合配体，以此将膦元素引入两性离子过渡金属配合物来改变两性离子配合物对癌细胞不活跃的现状。需要说明的是，在结构特征上，与中国专利CN109265488B报道的阳离子配合物(X^-作为游离的抗衡离子)相比，在本发明中的两性离子配合物中，[P,N]配体不仅起到两齿配位的作用，其上面取代的磺酸根(SO₃^-)还起到了抗衡离子的作用(如下所示)。

发明内容

本申请中引入新型含膦配体，设计合成了一系列膦亚胺两性离子型配合物及其配体。此膦亚胺两性离子型配合物表现出优异的抗肿瘤效果。

膦亚胺两性离子型配合物及其配体，分子结构式为：

式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)中，所述的R₁选自氢、芳基、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代环烷基或卤代芳基中的一种；R₂、R₃彼此独立地为环烷基、芳基或C₇～C₃₀的取代芳基；R₄、R₅可同时或分别为C₁～C₁₅的烷基、卤素或卤代C₁～C₁₅的烷基；R₆、R₇、R₈可同时或分别为C₁～C₁₅的烷基或取代烷基；M为金属Ir、Rh中的一种。

本发明式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)所有化学结构式如下：

本发明所述的膦亚胺磺酸钠配体的制备方法，包括以下步骤：在圆底烧瓶中加入体积比为1:1二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，然后加入1当量式Ⅳ所示苯胺磺酸钠、1当量式Ⅴ所示膦苯甲醛、2当量无水硫酸钠，以及1.6当量甲酸，室温搅拌24h以上；溶液用旋转蒸发仪旋干，用甲醇溶解残余物后放入冰箱冷冻，得到的晶体用乙醚超声洗涤并过滤，滤饼真空干燥后得到式(Ⅲ)所示膦亚胺磺酸钠配体；具体的合成路线为：

优选地，所述配体为8时，通过以下方法制备而成：