[发明专利]一种依鲁替尼杂质的制备方法及其应用

说明书

本发明属于医药生产技术领域，特别涉及一种依鲁替尼杂质的制备方法。本发明依鲁替尼杂质的合成方法，工艺路线简单，操作方便，实验条件温和，合成的依鲁替尼杂质可作为依鲁替尼的有关物质检测用对照品，用于依鲁替尼及其相关制剂的质量控制的应用。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及原料药依鲁替尼生产过程中工艺杂质及其制备。特别涉及依鲁替尼工艺杂质及其制备方法。

背景技术

Ibrutinib由美国Celera Genomics公司于2007年首先研制，后转让给加州的Pharmacyclics公司开发，2011年强生公司的子公司杨森制药(Jassen)参与合作开发。目前尚无标准的中文译名，因此本申请人在此将其音译为“依鲁替尼”。该药已于2013年11 月获FDA批准，用于既往接受过至少一次来那度胺或其他药物治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)患者的治疗。依鲁替尼是首个每日一次、单一制剂、口服布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。2014年2月12日依鲁替尼被FDA批准增加适应症，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。2014年7月28日，FDA再次宣布，扩大批准依鲁替尼适应症，将其用于染色体17P缺失的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。2015年1 月29日，依鲁替尼的适应症扩展至治疗Waldenstrom巨球蛋白血症，在突破性治疗中，该药获得扩展批准，这是首例唯一一例经FDA批准的Waldenstrom巨球蛋白血症治疗。2014年10月，依鲁替尼被欧洲药物管理局(EMA)批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)以及慢性淋巴细胞白血病(CLL)。

依鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)小分子抑制剂，与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键，导致BTK酶活性抑制。BTK是B-细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子。BTK的作用是通过对B-细胞表面受体发出信号指令，从而激活B-细胞运输，趋化，和黏附所需通路。非临床研究显示依鲁替尼抑制恶性B-细胞增殖和体内生存，同时也抑制体外细胞迁移和底物黏附。复发性B-细胞淋巴瘤患者服用依鲁替尼，剂量≥2 .5mg/kg/day(以人均体重70公斤计，人均日剂量服用依鲁替尼大于175mg/day) ，24小时后观察到外周血液单核细胞BTK活性位点超过90％被占领。

依鲁替尼的化学名称为：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3 ,4- d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，结构式为：

现有技术披露了七种工艺杂质或降解杂质，它们在合成依鲁替尼的过程中获得，然而FDA审批报告只报道了手性异构体的杂质结构和体内代谢物(PCI-45227)的结构，对其它杂质的结构均未被描述。

只有一篇文献(专利WO2013/184572，第90-91页)中提到了依鲁替尼A晶型纯度检测的方法，该方法用以0 .1％三氟乙酸水溶液为缓冲液(A) ，以0 .1％三氟乙酸的乙腈为有机溶剂(B) ，色谱柱为Gemini-NX C18 ,4 .6×150mm，3μm，梯度洗脱的HPLC方法，该方法并没有对制备工艺中特定杂质进行分离。

依鲁替尼的公斤级合成路线在中国专利申请号201510165869 .6中报道，该路线的策略为：以已经商品化、工艺路线成熟的3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3 ,4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)为起始原料，在三苯基磷和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下，在四氢呋喃溶液体系中进行Mitsunobu反应，反应结束，直接在浓盐酸的作用下脱保护，再经氢氧化钠中和析晶，得到中间体-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。该中间体在二氯甲烷溶剂中，以N，N-二异丙基乙胺作碱，与丙烯酸酐缩合进行酰胺化反应，经过乙醇/水体系重结晶制得成品依鲁替尼。