[发明专利]一种舒更葡糖钠中间体二苯基磷酸衍生物杂质及其制备方法

说明书

本发明涉及药物杂质合成技术领域，具体公开了一种舒更葡糖钠制备中间体γ‑ICD中的二苯基磷酸衍生物杂质及其制备方法，该杂质的制备方法包括以下步骤：(1)将二苯基磷酸溶于有机溶剂中，惰性气体保护下加入一定量的碱，一定温度下搅拌反应一段时间后，再加入6‑全脱氧‑6‑全碘代‑γ‑环糊精，在一定温度下反应一段时间，后处理后得到式I化合物粗品；（2）将粗品分离纯化，得到单一式Ⅰ化合物。本发明为舒更葡糖钠中间体γ‑ICD的质量控制提供了标准对照品，对舒更葡糖钠中间体γ‑ICD的杂质研究及质量控制尤为重要；本发明采用的制备方法的有益效果是操作便捷，反应条件温和可控，反应的稳定性高，并且反应产物收率高，纯度高。

技术领域

本发明涉及药物杂质合成领域，尤其涉及一种舒更葡糖钠中间体二苯基磷酸衍生物杂质及其制备方法。

背景技术

舒更葡糖钠(Sugammadex Sodium)，化学名为6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，商品名为Bridion，CAS：343306-71-8。结构式如下：

舒更葡糖钠是一种选择性松弛结合剂，用于逆转肌松药罗库溴铵或维库溴铵的作用，最早由荷兰欧加农(Organon Biosciences)公司发现。2008年7月25日欧洲药品监管局已经批准舒更葡糖钠在欧洲上市，2010年10月20日舒更葡糖钠在日本批准上市，2015年11月FDA批准了该药在美国上市。目前，CFDA已于2017年4月26日批准舒更葡糖钠在中国上市，该药品有很好的的市场前景。

舒更葡糖钠二苯基磷酸杂质是现有技术(如CN 110818817 A)报道过的API杂质，但对其杂质的溯源一直没有人报道和研究。

WO0140316公开了舒更葡糖钠的结构和制备方法，这也是目前市场上舒更葡糖钠最主流的合成方法。该方法分两步，第一步以γ-环糊精为原料，在N,N-二甲基甲酰胺中，先与三苯基膦和碘发生Vilsmeier-Hack反应，得到6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(又名γ-ICD)；第二步为6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精在氢化钠的存在下，与3-巯基丙酸反应，得到6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)-γ-环糊精钠盐。

根据ICH指南(国际人用药品注册技术协调会)Q116-全脱氧-全碘代-γ-环糊精(γ-ICD)作为生产舒更葡糖钠的工艺中最后一步必要的关键中间体，6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精的杂质研究尤为重要。按指南要求，要尽可能弄清楚每一个大于0.1％杂质的产生，消除以及设定其合理限度。

本申请发明人在重复WO0140316工艺中，发现最后一步有个0.3％-0.5％的杂质难以通过结晶纯化手段除去，重复多次也不行。另外通过变换工艺反应条件，也很难降低该杂质含量，最终确认为工艺难除杂质。经过LCMS确认其分子量为2268.07。但含量太低，不可能通过富集制备出来用HNMR确认其杂质结构。通过比对文献报道的杂质分子量。初步确定为：

目前天津科伦药业专利申请CN110627926A提供了21种舒更葡糖钠API有关物质及其制备方法、应用，但对舒更葡糖钠二苯基磷酸杂质没有报道，可见这个杂质并没有很好的方法定向合成，另外由于含量太低也不可能通过富集得到。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种舒更葡糖钠制备中间体的二苯基磷酸衍生物杂质，为舒更葡糖钠的质量控制提供合格的对照品。

本发明报道的舒更葡糖钠中间体二苯基磷酸衍生物杂质是在舒更葡糖钠工艺开发过程中发现的一种工艺杂质，见图1，结构如式Ⅰ。通过LCMS、HNMR等检查手段确定了其结构。

本发明的另一个目的是：提供一种舒更葡糖钠制备中间体杂质的制备方法，该制备方法操作便捷，反应条件温和可控，反应的稳定性高，并且反应物收率高，纯度高。