[发明专利]一种氮杂环取代的三氟甲基烯烃及其迈克尔加成产物的制备方法

说明书

本发明属于有机合成领域，公开了一种氮杂环取代的三氟甲基烯烃及其迈克尔加成产物的制备方法。所述的氮杂环取代的三氟甲基烯烃的制备方法如下：在氮气或惰性气体保护下，通过式II所示的含N‑H的氮杂环和式III所示的三氟甲基烯基锍盐在碱的促进下于溶剂中发生反应，即得到氮杂环取代的三氟甲基烯烃。反应路线如下所示。本发明所制得的氮杂环取代的三氟甲基烯烃具有出色的反应活性，能够作为迈克尔受体参与反应，比如氮杂迈克尔加成反应，从而构建氮上带有三氟烷基的氮杂环化合物。所制得的氮杂环取代的三氟甲基烯烃及其迈克尔加成产物具有抗菌、杀菌活性。因此在医药、农药等领域具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于有机合成领域，特别涉及一种氮杂环取代的三氟甲基烯烃及其迈克尔加成产物的制备方法。

背景技术

含氮杂环广泛存在于医药、农药分子中，例如大约有59％的小分子药物含有至少一个氮杂环(J.Med.Chem.2014,57,10257；J.Med.Chem.2014,57,5845)。另一方面，含三氟甲基化合物在医药农药领域的应用越来越广泛，研究表明，将三氟甲基引入生物活性分子的适当位置可以显著提高其活性和代谢稳定性(J.Fluorine Chem.2014,167,37)。例如，细胞色素P450对烷基胺的氧化代谢导致药效降低的重要因素，在氮原子的α位引入CF₃是提高烷基胺代谢稳定性的一种重要策略(New J.Chem.2004,28,1401)；此外，三氟乙基的拉电子效应还能降低胺的碱性，进而提高化合物的生物利用度(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,1985)。这些优点已经被应用到许多上市的药品中，如偏头痛用药Ubrogepant，杀虫剂Fluralaner，类风湿关节炎用药Upadacitinib，治疗忧虑和紧张的Halazepam。

氮杂环衍生的烯胺是有机合成中的重要中间体，可参与后续反应来构建结构复杂的含氮杂环的医药、农药分子。探索氮杂环的烯基化反应是有机合成中的一个长期任务。现有的方法只能实现含NH的杂环化合物的普通烯基化(J.Org.Chem.2009,74,16,6371)，而氮杂环的三氟烯基化仍然缺乏有效手段。因此，研究氮杂环的三氟烯基化反应，并探索其合成用途具有重要的应用价值和研究意义。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种氮杂环取代的三氟甲基烯烃。

本发明另一目的在于提供氮杂环取代的三氟甲基烯烃的制备方法。该方法底物适用性好，能够兼容各种类型的氮杂环，反应条件温和，无需过渡金属催化剂。

本发明的再一目的在于提供一种上述氮杂环取代的三氟甲基烯烃制备含三氟烷基的氮杂环化合物的方法。

本发明的再一目的在于提供上述方法制备的含三氟烷基的氮杂环化合物。

本发明的再一目的在于提供上述含三氟烷基的氮杂环化合物的应用。

本发明的目的通过下述方案实现：

一种氮杂环取代的三氟甲基烯烃，该类三氟甲基烯烃的特征是三氟甲基的α位上带有一个氮杂环取代基，其结构如下式I所示：

其中氮杂环为芳香氮杂环、非芳香氮杂环中的任一种；可以是环状酰亚胺、环状磺酰胺、吲哚环、环状硫代酰胺、哒嗪酮、尿嘧啶、吲唑、吡唑、三氮唑、苯并三唑、四氮唑、嘌呤中的任一种。

优选的，所述的氮杂环取代的三氟甲基烯烃的结构优选为以下结构中的一种：

一种上述的氮杂环取代的三氟甲基烯烃的制备方法，包括以下步骤：在氮气或惰性气体保护下，通过式II所示的含N-H的氮杂环和式III所示的三氟甲基烯基锍盐在碱的促进下于溶剂中发生反应，即得到氮杂环取代的三氟甲基烯烃。

具体反应通式如下所示：