[发明专利]抗DOG-1抗体、缀合物、药物组合物、药物制剂及其用途

说明书

本发明提供了一种抗DOG‑1抗体、缀合物、药物组合物、药物制剂及其用途，涉及生物医药技术领域，抗DOG‑1抗体包括包括重链和轻链，(i)重链包括3个重链可变区的互补决定区，互补决定区的氨基酸序列分别如SEQIDNO：1、SEQIDNO：2和SEQIDNO：3所示；和(ii)轻链包括3个轻链可变区的互补决定区，互补决定区的氨基酸序列分别如SEQIDNO：4、SEQIDNO：5和SEQIDNO：6所示。本发明克服了现有技术在结肠癌与间质瘤的靶向治疗过程中的药物会很快产生耐药性的缺陷。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及一种抗DOG-1抗体、缀合物、药物组合物、药物制剂及其用途。

背景技术

DOG1(Discovered on Gastrointestinal stromal tumor-1)，是一种钙离子激活的氯离子通道蛋白，又名ANO1、TAOS2、ORAOV2和 TMEM16A等，参与细胞膜电位、体液分泌、嗅觉形成、神经冲动传导与平滑肌收缩等生理过程。

在肿瘤中，DOG1异常高表达。研究表明，DOG1在胃肠道间质瘤(Gastrointestinalstromal tumor，GIST)中普遍高表达，阳性率高达99％。DOG1还高表达于多种消化道肿瘤，包括食管鳞状细胞癌、胃腺癌、肺腺癌、平滑肌瘤等，而正常组织中表达量极低。此外，一项由1840名GIST患者组成的大样本临床实验证实，DOG1作为GIST 的诊断分子靶标其准确率超过传统的c-KIT靶标，目前DOG1已被广泛应用于GIST的诊断此外。

抗体-化疗药物缀合物(Antibody-drug conjugates,ADC)是将抗肿瘤抗体和强效细胞毒性药物(弹头药物)通过连接子(Linker)化学偶联得到的复合物，是肿瘤靶向药物的最新发展方向。截止目前，已有2个ADC药物被美国FDA批准上市，20余种ADC药物处于临床2、3期研究。ADC药物包括三个组成部分：针对肿瘤抗原的抗体、强效的弹头药物和连接抗体与弹头药物的Linker。抗体的主要功能是药物载体，同时也赋予ADC靶向性。弹头药物是ADC肿瘤杀伤效应的执行者，其体外半数抑制浓度(Half Maximal Inhibitory Concentration,IC50)值在nM-pM水平较为理想，一个抗体分子偶联 2-4个分子就能发挥高效杀伤作用。此外，连接抗体和弹头药物的连接子也很重要，与ADC的稳定性、体内代谢、药效和毒副作用密切相关。ADC通过抗肿瘤抗体的靶向作用与肿瘤细胞表面抗原特异性结合形成抗原-抗体复合物，再经受体介导内吞作用进入肿瘤细胞内，连接子被水解断裂释放出活性药物而发挥细胞毒性作用。

胃肠道间质瘤是最常见的胃肠道间质来源肿瘤。GIST被认为起源于Cajal间质细胞(Interstitial Cells of Cajal，ICC)或者干细胞前体。大多数患者存在KIT突变，少部分患者存在PDGFRA突变。上述突变导致非配体依赖的受体酪氨酸激酶(Receptor TyrosineKinases， RTK)持续活化，导致肿瘤快速进展。也存在无上述突变的野生型肿瘤，发生与增殖机理不清。胃肠道间质瘤对化疗不敏感，手术切除是目前的首选治疗方案。近年来，随着靶向药物发展，对于体积较大难以手术患者，可使用靶向药物治疗。伊马替尼(Imatinibmesylate， Gleevec)是一种小分子抑制剂，能有效抑制KIT酪氨酸激酶受体，具有对抗KIT、PDFGFRA的活性，是目前治疗手术不可切除GIST 的一线临床靶向药物。其他小分子靶向药物如苏尼替尼(Sunitinib， Sutent)等，目前被用于经伊马替尼治疗失败后GIST患者的替代治疗药物。但上述药物在临床应用中会很快产生耐药性。综上所述，在结肠癌与间质瘤的靶向治疗过程中，肿瘤存在快速耐药现象，因此继续开发新型靶向药物具有重大意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种抗DOG-1抗体、缀合物、药物组合物、药物制剂及其用途，以解决了现有技术在结肠癌与间质瘤的靶向治疗过程中的药物会很快产生耐药性的技术问题。