[发明专利]一种4-（2-吡啶基）苯腈的合成方法

说明书

本发明涉及一种4‑(2‑吡啶基)苯腈的合成方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的污染大和收率低的问题，提供一种4‑(2‑吡啶基)苯腈的合成方法，其特征在于，该方法包括在无机碱存在下，在乙酰丙酮铁催化下使2‑卤代吡啶与对氰基苯硼酸在醚类溶剂中进行反应，得到相应的产物4‑(2‑吡啶基)苯腈。本发明具有产物收率和纯度均较高的优点，产物收率达到80％以上，且能够有效的避免采用格氏试剂或锂试剂存在的反应选择性差的问题，且对环境友好的优点。

技术领域

本发明涉及一种4-(2-吡啶基)苯腈的合成方法，属于药物中间体合成技术领域。

背景技术

阿扎那韦(商品名为Reyataz，锐艾妥)是第二代氮杂多肽类HIV蛋白酶抑制药，由百时美施贵宝(BMS)公司研制。2003年6月20日通过FDA批准首次在美国上市。该药可以选择性抑制病毒特异的Gap和Gap-Pol多聚蛋白，从而阻止成熟病毒颗粒的形成。体外试验表明，该药对奈韦拉平、阿巴卡韦等药物具有拮抗作用，与其他蛋白酶抑制剂以及去羟肌苷、拉米夫定等联用有加成作用而且不增加细胞毒性。阿扎那韦与其他抗逆转录酶药物联用治疗，耐受性较好，常见不良反应为轻度至中度的恶心、头痛、腹泻、皮疹等。

中间体4-(2-吡啶基)苯腈作为阿扎那韦的主要中间体，现有的大多通过采用2-氯吡啶与对氰基苯硼酸在钯、镍等贵金属的催化下进行反应，或是通过在膦配体或NHC配体等特殊配体催化作用下进行，但是，采用钯等贵金属虽具有较好的产物收率和质量要求，但是其价格昂贵，并不利于工业化生产，而采用镍催化，其本身具有毒性大的问题，对人体健康会有影响，并不利于安全生产；现有的也有通过格氏试剂或锂试剂进行反应，但是，该反应的选择性差，产物收率并不高，对环境的污染也较大。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种4-(2-吡啶基)苯腈的合成方法，解决的问题是如何实现减少污染和提高产物收率。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种4-(2-吡啶基)苯腈的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

无机碱存在下，在乙酰丙酮铁催化下使式Ⅱ化合物2-卤代吡啶与式Ⅲ化合物对氰基苯硼酸在醚类溶剂中进行反应，得到相应的产物式Ⅰ化合物4-(2-吡啶基)苯腈；

其中，式Ⅱ中，X为卤素。

通过在醚类溶剂中采用乙酰丙酮铁进行催化，能够有效的使乙酰丙酮铁与原料2-卤代吡啶中的卤素结合形成活性中间态，然后2-卤代吡啶进攻对氰基苯硼酸的硼酸基进行反应，无需采用其他配体辅助，具有很高的反应选择性，从而有效的形成产物，具体产物收率和纯度均较高的优点，产物收率达到80％以上；同时，通过采用乙酰丙酮铁进行催化，能够有效的解决现有采用钯等催化存在成本高的问题，也能够有效的避免采用格氏试剂或锂试剂存在的反应选择性差的问题，且采用的乙酰丙酮铁也具有无毒无污染的优点，具有环境友好，减少了对环境的污染。

在上述4-(2-吡啶基)苯腈的合成方法中，作为优选，所述卤素为氯、溴或碘。具有原料易得的优点，也更有利于与乙酰丙酮铁形成活性中间态，提高反应效率，最好是卤素为溴。

在上述4-(2-吡啶基)苯腈的合成方法中，作为优选，所述反应的温度为45℃～65℃。通过采用上述催化剂进行催化反应，能够使反应在较温和的温度下进行，更有利于生产操作，且也有利于减少杂质的产生，提高产物纯度质量的效果。

在上述4-(2-吡啶基)苯腈的合成方法中，作为优选，所述醚类溶剂选自乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚和甲基叔丁醚中的一种或几种。能够使反应温和进行，易于回收的优点。通过采用上述醚类溶剂能够更好的促进反应的进行，提高转化率和产物收率的效果。