[发明专利]一种蛋白酶体抑制增敏光动力治疗的杂化纳米组装体及其制备与应用

说明书

本发明公开了一种无载体杂化纳米组装体及其制备方法与应用，属于药物制剂新辅料和新剂型领域。所述无载体杂化纳米组装体由卟啉类光敏剂和硼替佐米(BTZ)共组装而成，或者由卟啉类光敏剂、BTZ和PEG修饰剂共组装而成。本发明所述的无载体杂化纳米组装体具有强效的抗肿瘤活力，并且具有很高的安全性。本发明的共组装纳米制剂为开发药物的递送、光动化疗的联合应用提供新的策略和更多的选择，满足临床中对高效光化协同治疗的迫切需求。

技术领域

本发明属于药物制剂新辅料和新剂型技术领域，具体涉及包括卟啉类光敏剂以及蛋白酶体抑制剂硼替佐米(BTZ)共组装纳米粒的构建以及其在药物递送中的应用。

背景技术

光动力疗法(PDT)已被广泛研究为具有时空选择性和高安全性的非侵入性癌症治疗方法。在肿瘤定位激光照射下，光敏剂(PSs)产生大量的活性氧(ROS)。ROS引起蛋白质，脂质，DNA以及其他细胞内成分的氧化损伤，特别是ROS诱导的蛋白氧化损伤加速了细胞生物大分子的功能失活和降解，最终导致肿瘤细胞死亡。但是肿瘤细胞中存在多种防御机制，例如错误折叠的蛋白质的加速降解；抗氧化剂(例如，谷胱甘肽合成酶和谷胱甘肽过氧化物酶)的上调。其中错误折叠的蛋白质被蛋白酶体降解，即泛素-蛋白酶体途径(UPP)被认为是PDT的主要障碍之一。

UPP在错误折叠蛋白降解中的重要作用极大地激发了蛋白酶体抑制剂的发展，其中硼替佐米(BTZ)是首个被批准用于骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂，它通过与β5亚基的可逆结合而有效地抑制了蛋白酶体。除骨髓瘤外，BTZ还显示出对各种癌细胞系(包括乳腺癌，结肠直肠癌，肺癌，前列腺癌和淋巴瘤)的有效抗肿瘤活性。尽管BTZ具有强大的抗肿瘤活性，但其临床应用仍然受到严重的不良反应的限制。越来越多的证据表明BTZ介导的蛋白酶体抑制作用在几种人类癌细胞系中与PSs具有优异的协同作用。鉴于蛋白酶体抑制作用与ROS诱导的蛋白质损伤之间存在明显的协同作用，我们提出了BTZ和PS的精确结合，不仅可以提高肿瘤细胞对PDT的敏感性，而且有望通过降低剂量显着降低BTZ的毒性。然而，两种或多种治疗剂的有效共递送仍然受到效率低，剂量比例调整不便以及体内药代动力学和生物分布不利的限制，迫切需要开发更有效的共递送方式。

近几十年来，生物纳米技术被广泛应用于抗癌纳米药物的开发中，合理设计的纳米载体不仅有效改善了药物的不利理化性质，而且还实现了药物在肿瘤的特异性蓄积和按需释放，同时多种药物的联合应用也得到了推广。但是，常规纳米载体(例如脂质体和胶束)共同递送两种或多种药物仍然存在许多挑战，例如药物共载效率低，包封稳定性差和药物过早泄漏等。此外，灵活调整多种药物的剂量比以获得最佳协同效果更具挑战性，这主要是由于药物的理化性质与载体材料的亲和力差异很大。幸运的是，由药物本身形成的无载体纳米组装体已成为有前途的纳米平台。在这种独特的纳米系统中，药物分子本身充当载体的角色，既提高了药物的装载效率，又降低了由赋形剂引起的副作用。

化疗与PDT联合是提高抗肿瘤效果的有效策略。更重要的是，减少化疗药物的剂量可以显著降低化疗相关的毒副作用。研究开发一种光化协同抗肿瘤的纳米组装体是当前亟待研究的重要课题。

发明内容

基于背景技术所述的技术问题，本发明进一步为了解决BTZ疏水性差、难溶于水、包载于聚合物中导致的载药量低、药物泄露和辅料相关毒性等问题，设计一种光敏剂与BTZ共组装形成的纳米粒，从而实现载药量高、稳定性好、毒副作用等技术效果，进而解决了单一纯药的治疗效果不佳和光敏剂的聚集诱导引起的淬灭(ACQ)效应的问题，提高了化疗和光动力学的联合治疗效果。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

本发明所述的无载体杂化纳米组装体由卟啉类光敏剂和硼替佐米BTZ共组装而成，或者由卟啉类光敏剂、BTZ和PEG修饰剂共组装而成。

进一步地，所述的光敏剂包括焦脱镁叶绿酸a(PPa)、二氢卟吩e6、金丝桃素、酞菁锌、BDP。