[发明专利]Wee1激酶抑制剂

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类式(I)所示的二氢吡唑并嘧啶酮类Wee1激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途，

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类二氢吡唑并嘧啶酮类Wee1激酶抑制剂、其药学上可接受的盐、及其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体的用途。

背景技术

癌症是全世界难治疗的恶性疾病，治疗难度大，死亡率高。2018年最新的全球肿瘤统计结果显示，目前为止，全球估计有1819万癌症新增病例以及960万癌症死亡病例。2019年1月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。每年全国恶性肿瘤发病约392.9万人，平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7.5人被确诊为癌症。癌症已成为影响我国居民健康的主要疾病，癌症防治也面临着严峻的形式。

目前，放疗以及化疗是除手术切除外治疗癌症的最有效手段，同时放疗是对恶性肿瘤最有效的非手术治疗方法。放射线和相当多的抗癌药物均可导致DNA损伤。DNA损伤后，会引发受损DNA修复等一系列细胞反应，以提高肿瘤细胞的存活，这也是肿瘤细胞对放化疗抵抗的机制之一。损伤的DNA如果不及时和完整修复，肿瘤细胞则会因细胞凋亡或/和有丝分裂障碍导致细胞死亡。因此，只要抑制这些DNA损伤的修复，就可以提高癌细胞对放化疗的敏感性，抑制细胞增殖。

Wee1蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的一员，最早由Nurse等人在裂殖酵母细胞(S.pombe)中分离出来。在人体中，Wee1含有647个氨基酸，具有96kDa的分子量。DNA单链损伤修复的通路中，Wee1处于ATR信号通路的下游，在ATR信号通路激活之后，随之磷酸化CHK1，活化的CHK1会激活Wee1，同时抑制CDC25(解除CDK1/Cyclin B复合物的磷酸化，恢复其调控细胞周期的活性)，进而磷酸化CDK1/Cyclin B，使CDK1/Cyclin B复合物进入非活跃状态，使细胞周期在G2/M期阻滞，为DNA损伤修复赢得时间；除此之外，Weel还可以通过磷酸化CDK2，阻滞细胞周期S期，调控DNA复制过程中出现的DNA双链断裂的修复。

在整个DDR(DNA damage repair)通路中，Wee1主要在G2/M期检查点发挥作用。对于p53突变的肿瘤细胞，由于本身存在G1/S检查点缺陷，因此更加依赖于G2/M期检查点来修复DNA损伤，从机制而言，Wee1抑制剂对p53突变的肿瘤细胞更加敏感。

综上所述，Wee1激酶抑制剂不仅可协同增强放疗和化疗效果，有效抑制肿瘤生长，还可降低对正常细胞的损伤和减少副作用。目前，该靶点药物的研究仍处于临床实验阶段，尚无药物上市。因此，开发一款高效的Wee1激酶抑制剂具有重要的临床意义，无论是单用还是联合其他药物应用均有广阔的市场前景。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对Wee1有抑制活性的二氢吡唑并嘧啶酮类化合物。进一步的，该类化合物可用于抑制Wee1激酶活性，从而增强机体对肿瘤的免疫作用。更进一步的，该类化合物还可用于治疗由Wee1所介导的一种或多种疾病，尤其是癌症。该类化合物对多种癌细胞具有良好的抑制作用，在生物体内具有较高的暴露量和较好的体内药效。

本发明的技术方案如下：

在一方面，本发明提供了如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，

其中，X₁、X₂分别独立地选自C、C(R³)或N；