[发明专利]通用嵌合抗原受体表达性免疫细胞及其制造方法和治疗用途

说明书

本发明涉及靶向多样的多种抗原的通用嵌合抗原受体表达性免疫细胞及其制造方法及其在癌症、感染和自身免疫病的治疗中的应用。具体地，本发明涉及基于免疫细胞的抗癌治疗剂以及在癌症治疗中利用所述治疗剂的方法。

本申请是国际申请日2015年8月26日、国际申请号 PCT/EP2015/069527于2017年2月13日进入中国国家阶段、申请号 201580043322.7、发明名称“靶向多样的多种抗原的通用嵌合抗原受体表达性免疫细胞及其制造方法及其在癌症、感染和自身免疫病的治疗中的应用”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及基于免疫细胞的治疗剂以及在癌症、感染和自身免疫病的治疗中利用所述治疗剂的方法。

背景技术

嵌合抗原受体(CAR)是由提供抗原特异性的结合部分和一条或几条源自于免疫受体的信号传导链构成的人工受体(Cartellieri等，J. Biomed.Biotechnol.doi：10.1155/2010/956304(2010))。这两种主要的 CAR结构域通过包含跨膜结构域的连接肽链相连，所述连接肽链锚定细胞质膜中的CAR。免疫细胞，特别是T和NK淋巴细胞，可以被遗传修饰以表达插入在它们的质膜中的CAR。如果这样的CAR修饰的免疫细胞遇到表达或缀有所述CAR结合部分的适当的靶的其他细胞或组织结构，在所述CAR结合部分与所述靶抗原结合时，所述CAR修饰的免疫细胞就与所述靶交联。交联经由所述CAR信号传导链引起信号通路的诱导，其将改变所述CAR植入的免疫细胞的生物性质。例如，在效应CD4+和CD8+T细胞中的CAR触发将激活典型的效应细胞功能，如分泌裂解化合物和细胞因子，这将最终引起杀死相应的靶细胞。用嵌合抗原受体(CAR)工程改造的免疫细胞的过继转移目前被认为是治疗原本不能治愈的恶性、感染性或自身免疫性疾病的高度有希望的治疗选项。第一个临床试验证明了这种治疗策略既有安全又可行(Lamers等J.Clin.Oncol.24e20-e22(2006)，Kershaw等Clin.Cancer Res.12 6106–6115(2006))。在最近正在进行的试验中，大部分患有晚期B细胞源性肿瘤的患者显示出完全或至少部分响应用配备了CD19- 特异性CAR的自体T细胞治疗，该治疗持续了数月(Brentjens等Blood. 118 4817–4828(2011)，Sci.Transl.Med.20(5)doi：10.1126/ scitranslmed.3005930(2013).，Kalos等2011Sci.Transl.Med.3(95)doi： 10.1126/scitranslmed.3002842，Grupp等N.Engl.J.Med.368：1509– 1518(2013))。

然而，常规的CAR技术伴随着很多重大问题，在这种治疗方式可以广泛应用于临床治疗之前，这些问题需要解决。首先，必须解决几个安全性问题。迄今为止，用常规CAR工程改造的T细胞在输入患者后的免疫应答难以控制。尤其是在健康的组织上意想不到的靶基因表达可能激起工程T细胞针对健康细胞的迅速而剧烈的免疫反应，这可导致严重的副作用(Lamers等J.Clin.Oncol.24e20-e22(2006)， Morgan等Mol.Ther.18：843-851(2010)。常规CAR技术的另一个缺点是工程T细胞重新靶向单抗原的限制。这样的单治疗途径意味着产生在治疗期间失去靶抗原的肿瘤逃脱变体的风险。临床试验中已经观察到在常规CART细胞疗法下几个月后出现肿瘤逃脱变体(Grupp等N. Engl.J.Med.368：1509–1518(2013))。

WO 2012082841 A2公开了通用的抗标签嵌合抗原受体表达T细胞和治疗细胞相关病症、例如癌症的方法。

另外，WO 2013044225 A1公开了由T细胞表达的靶向多样和多种抗原的通用免疫受体。

这两种方法描述了使用表达通用抗标签免疫受体的修饰T细胞。通过另行应用结合这些表面抗原和携带相应标签的模块，这些T细胞可以重新定向到疾病相关的细胞表面抗原。上述方法产生的问题在于所述利用外源标签的遗传修饰T细胞的重新定向可能是免疫原性的，其将患者置于危险中并负面影响疗效。