[发明专利]一种槲皮素铁离子胶束及其在肿瘤光热免疫治疗中的应用

说明书

本发明涉及一种肿瘤光热治疗的光热剂，有效成分为槲皮素与铁离子或者亚铁离子通过配位键形成的复合物包裹在双亲性聚合物形成的胶束(QFM)中，具有较好的光热效应，用于光热治疗肿瘤能够有效地杀伤肿瘤细胞。从胶束中释放的槲皮素能够降低肿瘤细胞的程序性死亡配体1(PD‑L1)的表达，显著地促进了淋巴细胞浸润到肿瘤内部对残余的肿瘤细胞进行杀伤，并且在瘤内注射后部分QFM也能够靶向到淋巴结，释放的槲皮素能够显著地降低树突状细胞表面的PD‑L1，使得树突状细胞呈递肿瘤细胞抗原的能力增强。经过治疗后小鼠脾脏中的记忆T细胞数量显著增加，使得机体对肿瘤细胞形成长期免疫记忆，有效地防止肿瘤复发。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物技术领域，更具体地，涉及一种槲皮素铁离子胶束制剂的制备方法和应用。

背景技术

相比于传统化疗，肿瘤光热治疗具有系统毒副作用小，治疗的部位和持续时间易于控制等优点，为一些存在于浅表部位的肿瘤如黑色素瘤的治疗带来了曙光。但是目前可用的光敏剂依旧很少，主要包括吲哚菁绿(ICG)、金纳米粒、聚多巴胺等。由于光穿透效率的限制，光照光敏剂产生的热量很难杀灭所有肿瘤细胞，因而一些恶性肿瘤如黑色素瘤在传统的光热剂介导的光热治疗后往往会复发，急需一种能够降低肿瘤复发率的新型光热剂。

肿瘤细胞经过光热治疗后被报道能够诱发免疫源性死亡，释放的肿瘤相关抗原能够被淋巴结中的树突状细胞摄取并呈递给T淋巴细胞，引起抗肿瘤的细胞毒性T细胞的激活，激活的细胞毒性T细胞进入肿瘤后能够对残余的肿瘤细胞进行杀伤。然而，当细胞毒性T细胞表面的程序性死亡受体1(PD-1)与肿瘤细胞表面大量表达的程序性死亡配体1(PD-L1)结合时细胞毒性T细胞的抗肿瘤活性被极大地降低。此外，树突状细胞(DCs)表面表达的PD-L1在与T细胞表面的PD-1结合时，DCs对T细胞的活化作用也受到抑制。抑制或者阻断PD-1/PD-L1的抗体或者小分子抑制剂被报道能够有效增强T细胞杀伤肿瘤的效果。

光热治疗联合PD-1或者PD-L1的抗体有望改善治疗肿瘤的效果，激活细胞毒性T细胞的活性有助于清除肿瘤光热治疗后残余的肿瘤细胞，从而降低肿瘤的复发率。但是这些联合方法所使用的抗体往往非常昂贵且不稳定，并且这种多组分的组合也使得制剂变得更复杂，制剂在工业上的生产和质量控制都非常困难，制剂的生物安全性也值得担忧。因此急需一种能够有效解除肿瘤免疫抑制微环境的制备工艺简单的安全的光热剂。

现有专利CN109847062A公开了一种槲皮素、铁离子与聚乙烯吡咯烷酮复合形成的纳米粒具有光热效应，能够在一定程度上杀伤肿瘤，但由于剂型因素的影响，所制备得到的纳米粒并不具有降低肿瘤细胞的PD-L1的能力，也不能够有效地靶向淋巴结中的树突状细胞和降低树突状细胞的PD-L1的表达，所制备纳米制剂在本质上仍属于传统光热剂，因此研发新的能够解除肿瘤部位免疫抑制微环境的制剂是一个亟待解决的问题。

本发明人创造性地将槲皮素、铁离子和双亲性聚合物复合形成胶束，所形成的胶束的光热效应能够杀死大部分肿瘤细胞。槲皮素铁离子胶束(QFM)能够靶向淋巴结中的树突状细胞，释放的槲皮素能够降低树突状细胞表面的PD-L1，促进树突状细胞对肿瘤抗原的摄取和对细胞毒性T细胞的激活，QFM也能够有效地降低肿瘤细胞表面的PD-L1，增强细胞毒性T细胞对光热治疗后残余的肿瘤细胞的免疫杀伤作用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种简单、安全、高效、经济的槲皮素铁离子胶束用于肿瘤光热免疫治疗的方法，其产品制备方法简单，质量易于控制，易于工业化生产，治疗效果显著，抑制了肿瘤在光热治疗后的复发并使得机体对肿瘤细胞形成了长期免疫记忆。

本发明的第一个目的是提供一种槲皮素铁离子胶束。

本发明的第二个目的是提供一种槲皮素铁离子胶束的制备方法。

本发明的第三个目的是提供上述方法制备得到的槲皮素铁离子胶束。

本发明的第四个目的是提供上述槲皮素铁离子胶束的应用。