[发明专利]具有止血和抗粘连的离子基水凝胶及其制备方法和应用

说明书

本发明提供具有止血和抗粘连的离子基水凝胶及其制备方法和应用，其制备方法是将双键化氨基己酸和双键化甘氨酸的复合溶液制备的水凝胶前体溶液，氯化钙水溶液制备的钙离子溶液，交联剂在室温下混合反应200～500s，得到具有良好止血和抗粘连性能的可注射水凝胶，所述交联剂为N,N'－亚甲基双丙烯酰胺(Bis)。本发明选择甘氨酸及氨基己酸作为水凝胶的主要成分，进一步引入具有良好止血性能的钙离子，通过自由基聚合反应，金属‑羧基配位作用，制备具有良好黏附以及强大机械性能的水凝胶敷料，本发明的制备方法操作简单，使用的原材料易于获取且价格低廉，同时制得的水凝胶敷料具有良好的粘合性、止血性能、抗粘连能够有效地用于肾脏肿瘤行保留肾单位手术后。

技术领域

本发明属于可降解生物医药材料技术领域，具有止血和抗粘连的离子基水凝胶及其制备方法和应用。

背景技术

肾癌是全球常见的肿瘤之一。尽管肾癌的手术治疗及药物治疗取得了进展，但肾癌患者的总体预后仍较差。手术治疗是肾癌患者的首选治疗手段。随着术前检查的完善及手术方式的改进，保留肾单位手术作为T1a期肾肿瘤的首选术式被广泛应用。

无论选择开放或腹腔镜下手术操作，术后组织粘连的形成成为一个无法避免的问题。手术后组织粘连伴随多种并发症，如慢性腹腔疼痛、肠梗阻等。这些并发症在全球范围内对数十万患者产生了负面影响。尽管许多研究集中在减轻术后炎症反应，溶解纤维蛋白，物理阻挡不同脏器表面接触上，以减少或延缓组织粘连的发生。但在实际应用中存在防粘连效果差、操作性差、湿表面粘附性差等问题。

另外，在保留肾单位手术中，为了降低缺血再灌注损伤对术后正常肾组织功能产生的负面影响，需要术者缩短术中热缺血时间。因此具有止血效果的材料对于肾癌手术预后具有积极的意义。但是目前关于同时满足抗粘连和止血的新型材料用于开放或腹腔镜下保留肾单位手术的报道仍然十分罕见。

原位可注射水凝胶在预凝胶状态下，表现出良好的可注射性，可以通过注射或喷雾方式，可在不引起凝胶碎裂的情况下被注射到伤口部位直接施用于创面部位，在短时间内经历转变或响应pH和温度的变化，原位形成水凝胶，并迅速与组织交联。然后原位形成的水凝胶作为抗粘连屏障(Yang,Y.；Liu,X.；Li,Y.；Wang, Y.；Bao,C.；Chen,Y.；Lin,Q.；Zhu,L.,Acta Biomaterialia 2017,62,199-209)。

考虑到水凝胶在模拟肾肿瘤保留肾单位手术后止血和抗粘连的应用，能够在开腹及腹腔镜操作下应用于肿瘤床创面防粘连的水凝胶止血材料应具备的基本要求是：第一，可通过腹腔镜Trocar喷洒于肿瘤床及周围脏器表面；第二，快速高效的止血性能，缩短缝合止血过程的时间；第三，在干燥或湿润表面均可快速与组织黏附，无需对待作用创面进行预处理；第四，稳定且长期的粘合性能，以防止其从创面脱落。然而，现有的水凝胶防粘连材料无法同时满足上述要求，因此，迫切需要开发新型的防粘连材料，用于肾脏肿瘤行保留肾单位手术后的止血和抗粘连的应用。

发明内容

为了克服上述现有技术存在的缺点，本发明提供一种具有止血和抗粘连的离子基水凝胶及其制备方法和应用，具有良好的粘附性、止血性、机械性能、生物相容性，抗粘连性能。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：具有止血和抗粘连的离子基水凝胶的制备方法，是通过将水凝胶前体溶液，钙离子溶液，交联剂等在室温下混合反应200～500s，得到具有良好止血机械性能和抗粘连的离子基水凝胶；所述的水凝胶前体溶液是双键化氨基己酸和双键化甘氨酸的复合溶液，所述的钙离子溶液是氯化钙水溶液；所述交联剂为N,N'－亚甲基双丙烯酰胺(Bis)；

其中双键化氨基己酸和双键化甘氨酸的质量比为(80～100)：(0～20)；所述钙离子与水凝胶前体溶液，交联剂的质量比为(0～10)：(100～120)：(0～1)。

优选的，所述水凝胶前体溶液的制备方法是将双键化氨基酸与双键化氨基酸衍生物溶解于去离子水中，获得水凝胶前体溶液。