[发明专利]一种靶向ACSL1的小分子药物及其在治疗子宫内膜癌中的应用

说明书

本发明公开了一种靶向ACSL1的小分子药物及其在治疗子宫内膜癌中的应用，本发明首次发现了小分子化合物EC02对子宫内膜癌具有治疗的效果，体内和体外的验证实验表明了小分子化合物EC02对子宫内膜癌细胞的生长具有显著的抑制作用，为子宫内膜癌的临床治疗提供了新方法和新思路，同时在子宫内膜癌的辅助治疗及防治中具有显著意义，因此，小分子化合物EC02具有非常好的临床应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体而言，本发明涉及一种靶向ACSL1的小分子药物，更具体地，本发明涉及一种靶向ACSL1的小分子药物及其在治疗子宫内膜癌中的应用。

背景技术

子宫内膜癌(Endometrial cancer，EC)是一组上皮性恶性肿瘤，发生在子宫内膜上，其中以腺癌最为常见，是女性生殖道三大恶性肿瘤之一，占女性所有恶性肿瘤的7％，占女性生殖道恶性肿瘤的20％-30％，在欧美国家，子宫内膜癌的发病率占妇科恶性肿瘤的第一位(Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics[J].CA:a cancerjournal for clinicians,2011,61(2):69-90.)，近年来随着人口老龄化、肥胖及激素替代的广泛推广，子宫内膜癌的发病率呈逐年上升的趋势，且发病年龄趋于年轻化(Szwarc MM,Kommagani R,Putluri V,et al.Steroid Receptor Coactivator-2Controls thePentose Phosphate Pathway through RPIA in Human Endometrial Cancer Cells[J].Sci Rep,2018,8(1):13134.)；在我国，由于生活方式及代谢性疾病等原因，子宫内膜癌的发病率近年来也呈上升的趋势，严重威胁着女性健康和生活质量。

子宫内膜癌的病因迄今尚未明确，子宫内膜癌主要有两种亚型，根据不同的病因和预后分为I型和II型，即雌激素依赖型和非雌激素依赖型。I型子宫内膜癌是雌激素依赖型，它的发生可能是由于长期缺乏孕激素拮抗的雌激素持续作用于子宫内膜，从而使其发生增生性的改变，最后导致癌变，这类患者相对较年轻，但肿瘤分化较好，预后也较好，以子宫内膜样腺癌为主，占子宫内膜癌的80％-90％，代表细胞株有Ishikawa；II型子宫内膜癌是非雌激素依赖型，发病机制仍不清楚，可能与基因变异有一定的关系，多发生于绝经后体型较瘦的老年人，雌激素水平不高，癌灶周围分布萎缩的子宫内膜，肿瘤恶性程度高，分化差，预后不良，常见的特殊病理类型为子宫内膜腺鳞癌、浆液性乳头状癌、透明细胞癌、粘液腺癌，代表细胞株为HEC-1-B。

早期子宫内膜癌经手术治疗可有明显改善，但晚期、复发转移者，或有生育要求的患者，治疗的选择仍较为局限，即使采用联合放化疗、和(或)激素治疗，也不能明显改善患者的预后。虽然大剂量醋酸甲羟孕酮(MPA)(一种人工合成的孕激素类西药)已被批准用于治疗I型子宫内膜癌。但是，高达30％的子宫内膜增生和子宫内膜样癌患者对孕激素治疗有抵抗力(Chaudhry P,Asselin E.Resistance to chemotherapy and hormone therapy inendometrial cancer[J].Endocrine Related Cancer,2009,16(2):363-380.)，此外，孕激素治疗后的复发率较高，因此，目前本领域迫切需要提供有效、安全、病患顺应性好的小分子药物，以用于子宫内膜癌的治疗，进而减轻患者的病痛和改善患者的生存质量。

基于现有技术的现状，本申请的发明人通过实验研究了ACSL1在子宫内膜癌中的调控作用，进一步以ACSL1为靶点通过计算机辅助设计筛选出40种小分子化合物，并通过体内和体外实验证明了小分子化合物EC02对子宫内膜癌具有治疗的效果，此外，本申请的发明人还研究了这种抗肿瘤过程中的分子机制，研究结果首次表明了EC02通过抑制ACSL1靶点，进而抑制子宫内膜癌细胞的脂肪酸β氧化及ATP的生成，从而显著抑制子宫内膜癌细胞的增殖与迁移，达到抑制子宫内膜癌进程的作用，具有非常好的临床应用前景。

发明内容