[发明专利]一种增强核酸药物缓释能力的方法

说明书

本发明公开了一种增强核酸药物缓释能力的方法，在核酸药物的5’端和/或3’端和/或核酸药物内部添加特定序列的DNA或RNA；所述特定序列的DNA或RNA为连续G碱基间隔出现的DNA或RNA；所述连续G碱基为重复的2‑10个G碱基；所述连续G碱基间隔出现的次数为4‑16次，且各间隔出现的连续G碱基重复个数相同或不同；所述特定序列的DNA或RNA中还包含间隔出现的间隔序列，所述间隔序列为1‑6个含有或不含有G的任意碱基序列；所述间隔序列间隔出现的次数为3‑15次，且各间隔出现的间隔序列相同或不同。本发明发现特定序列的DNA或RNA可以增强不同形式的核酸药物在生物体内的缓释能力，进一步促进了核酸药物的应用。

技术领域

本发明涉及生物医药和生物技术领域，特别是涉及一种增强核酸药物缓释能力的方法。

背景技术

缓释剂指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。该类对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数；使血药浓度平稳，血药浓度波动较小，有利于降低药物的毒副作用；可减少用药的总剂量，用最小剂量达到最大药效；刺激小而且疗效持久、安全等优点；越来越受到临床的重视。

为实现核酸药物的缓释，目前已报道的方法主要是使用核酸缓释佐剂和制作聚合物纳米粒子的方法。其中核酸缓释佐剂包括Poly(I:C)缓释佐剂及使用白油、硬脂酸铝和司本80制备的缓释佐剂等；聚合物纳米粒子包括使用壳聚糖及PLA–PEG与核酸形成的纳米粒子等，但均存在制备较为复杂的特点，因此，目前也没有得到广泛应用。

G-四链体(G-quadruplex)是由富含串联重复鸟嘌呤(G)的DNA或RNA折叠形成的高级结构。G-四分体(G-quartet)是四链体的结构单元，由Hoogsteen氢键连接4个G形成环状平面，两层或以上的G-四分体通过π-π堆积形成G-四链体，是一类具有稳定二级结构的寡寡核苷酸。1991年Zalller课题组报道了在K⁺存在的条件下，折叠成G-四链体结构的端粒DNA不能成为端粒酶的作用底物，并能够抑制端粒酶对端粒的延伸。但是目前没有相关报道称G-四链体或类似结构可以发挥增强核酸缓释能力的作用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种能够增强核酸药物在生物体内的缓释能力的方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种增强核酸药物缓释能力的方法，在核酸药物的5’端和/或3’端和/或核酸药物内部添加特定序列的DNA或RNA；所述特定序列的DNA或RNA为连续G碱基间隔出现的DNA或RNA；所述连续G碱基为重复的2-10个G碱基；所述连续G碱基间隔出现的次数为4-16次，且各间隔出现的连续G碱基重复个数相同或不同；所述特定序列的DNA或RNA中还包含间隔出现的间隔序列，所述间隔序列为1-6个含有或不含有G的任意碱基序列；所述间隔序列间隔出现的次数为3-15次，且各间隔出现的间隔序列相同或不同。

作为本发明进一步地改进，所述特定序列的DNA或RNA为无需任何修饰的序列或采用化学修饰的序列。

进一步地，所述特定序列的DNA或RNA包含G-四链体结构或为G-四链体结构。

进一步地，所述特定序列的DNA或RNA可以是DNA缓释DNA,DNA缓释RNA,RNA缓释DNA或RNA缓释RNA。

进一步地，所述连续G碱基为重复的2-10个G碱基,所述连续G碱基间隔出现的次数为4-8次，所述间隔序列间隔出现的次数为3-7次。

进一步地，所述核酸药物的核酸长度为≥8nt。

进一步地，所述核酸药物为单链DNA药物、双链DNA药物、单链RNA药物、双链RNA药物或核酸类似物。

进一步地，所述核酸药物为RNA核酸适配体、mRNA、ncRNA、反义寡核苷酸ASO、DNA核酸适配体、或其他DNA药物。