[发明专利]SLC25A26在制备抑制心肌肥厚的药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及SAM转运蛋白溶质载体家族25成员26(SLC25A26)在制备抑制心肌肥厚的药物中的应用。本申请发现，SLC25A26在心肌肥厚过程中受到动态调节。SLC25A26作为抗心肌肥厚因子，通过控制细胞质中的SAM水平和SAMTOR/mTOR信号传导来调节蛋白质合成速率。AAV9介导的SLC25A26在小鼠心脏中的过表达显著改善了经主动脉弓缩窄术(Transverse aortic constriction，TAC)诱导的心肌肥厚病理进程。本申请阐明了蛋白翻译调控在心肌肥厚进程中的作用，为通过靶向调控蛋白质合成防治心力衰竭提供了新思路。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及SLC25A26在制备抑制心肌肥厚的药物中的应用。

背景技术

在心脏后负荷增加的情况下，为适应血流动力学的改变，心脏代偿性发展为心肌肥厚。心力衰竭前，心肌肥厚的主要特征是心肌细胞体积增大，蛋白质合成增多。其中，代谢改变可微量调节蛋白质翻译活性。在心肌肥厚过程中，细胞如何通过协调代谢状态以维持蛋白质稳态尚待深入研究。

翻译的主要调控发生在核仁中，包括核糖体DNA的转录与核糖体亚基的组装。心肌肥厚是最早被发现与核糖体DNA转录障碍相关的疾病之一。在心肌肥厚进程中，DNA聚合酶I(PolI)的转录速率增加，使核糖体数量大幅增多。在心肌肥厚过程中，上游结合转录因子(Upstream binding transcription factor，UBTF)已被证实可以调节PolI的转录活性。但是，近些年有关翻译调控在心肌肥厚进程中的作用尚无实质性进展。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)在蛋白质合成中发挥重要作用，主要是通过磷酸化70kD核糖体蛋白S6激酶(70kD ribosomal proteinS6 kinase，p70S6K)与真核翻译起始因子4E结合蛋白1(eukaryotic translationinitiation factor 4E binding protein-1，4E-BP1)引起一系列的信号转导进而促进核糖体运作。mTOR对营养与生长因子高度敏感，其受到复杂而广泛的调控，且存在反馈调节机制。尽管mTOR通常被认为与心肌肥厚的病理进程呈正相关，但其功能与调控机制仍不明确。研究发现，心肌特异性敲除mTOR复合物的核心成分可损害心肌适应性肥大，同时会引起小鼠心力衰竭。另有研究报道，同时敲除编码p70S6K的两个基因，Rps6kb1和Rps6kb2，对小鼠压力超负荷诱导的心肌肥厚并无显著影响。我们前期研究发现，不同于mTORC1，mTORC2抑制了新生大鼠心肌细胞的心肌肥厚相关分子标志物，且能维持压力超负荷下的心肌收缩功能。此外，mTOR信号激活具有瞬时性，其在激活后迅速消失。目前，尚不清楚mTOR的持续活化对心肌肥厚过程中蛋白合成的影响。

S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，SAM)是一种营养感受的代谢产物，通过将甲基提供给DNA，RNA和蛋白质等生物大分子来调控一碳单位的代谢。细胞内SAM利用mTORC1上游的SAM传感器(SAM sensor upstream of mTORC1，SAMTOR或BMT2)与mTOR信号通路紧密相关，但该调节过程是否参与心肌肥厚的进程尚不明确。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了SLC25A26在制备抑制心肌肥厚的药物中的应用，目的在于解决现有技术中的一部分问题或至少缓解现有技术中的一部分问题。

本研究揭示了心脏肥厚过程中SLC25A26介导的SAM稳态与蛋白质合成之间的内源性调控，为理解心肌肥厚过程中的复杂调控网络提供了一个新思路。本研究揭示了SLC25A26和SAM/SAMTOR/mTOR信号轴在病理性心肌肥厚中的作用，本研究的结论可能同样也适用于其他疾病，例如癌症。