[发明专利]一种坎地沙坦酯中间体母液的回收方法

说明书

本发明提供了一种坎地沙坦酯中间体母液的回收方法,现实生产中得到的坎地沙坦酯中间体母液中包括坎地沙坦叔丁酯、坎地沙坦叔丁酯分解杂质、坎地沙坦叔丁酯双酯杂质，既往生产规程中未对母液进行处理，直接作为废液处理，造成资源的浪费及成本升高，本发明提供的母液的回收方法，不仅能回收该母液中的坎地叔丁酯，还能将分解杂质和双酯杂质转化为坎地叔丁酯回收，将母液中90%以上的物质回收，大大的降低了坎地沙坦酯的生产成本。通过本发明的回收方法，不仅在回收分解杂质时能避免双酯杂质的干扰，在回收双酯杂质时尽量避免副产物双酯杂质的产生，并且操作简便，原料廉价，适合工业化生产推广。

技术领域

本发明涉及一种医药化学品合成领域，具体涉及一种处理坎地沙坦酯中间体母液的方法。

背景技术

坎地沙坦酯是坎地沙坦的前体药，在体内迅速被分解为活性代谢物坎地沙坦，坎地沙坦为选择性血管紧张素IIAT受体拮抗剂，适用于治疗原发性高血压。坎地沙坦酯的化学名称为2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸-1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯，化学结构式为：。

坎地叔丁酯是合成坎地沙坦酯前端重要的中间体，生产中在合成坎地叔丁酯时会产生副产物：双酯杂质和分解杂质，双酯杂质的化学结构为，分解杂质的化学结构为，制备坎地叔丁酯的母液中同时存在坎地叔丁酯、双酯杂质和分解杂质，且杂质的含量较高，无法直接回收利用母液，现有工艺中一般直接将母液作为废水排放，造成资源的浪费，成本升高。现有技术中没有文献公开如何回收利用含有上述杂质的坎地叔丁酯母液。

发明内容

基于上述问题，本发明公开了一种坎地沙坦酯中间体母液的回收方法，所述回收方法回收效率高，方法操作简便，降低了生产坎地沙坦酯的成本，适合工业化推广。

为了解决上述问题，本发明公开了一种坎地沙坦酯中间体母液的回收方法，所述坎地沙坦酯中间体母液包括坎地沙坦叔丁酯、坎地沙坦叔丁酯分解杂质、坎地沙坦叔丁酯双酯杂质，所述分解杂质为，所述双酯杂质为，回收方法包括：

A.先将所述分解杂质转化为坎地叔丁酯并回收溶液中的坎地叔丁酯；

B.再将所述双酯杂质转化为坎地叔丁酯后回收。

进一步地，步骤A中所述分解杂质转化为坎地叔丁酯并回收溶液中坎地叔丁酯方法为：将坎地沙坦酯中间体母液浓缩后，加入反应溶剂A，再加入无机碱A和Boc酸酐进行反应，反应结束后用水洗涤，浓缩有机层，加入重结晶溶剂A，加热溶清，降温析晶，过滤，回收坎地叔丁酯，得到结晶母液。

更进一步地，所述无机碱A选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或几种。

所述反应溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种与水的混合溶液，所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇中的一种。所述浓缩的坎地沙坦酯中间体母液的质量g与所述反应溶剂A的体积 ml、所述结晶溶剂A体积ml、所述Boc酸酐的质量 g的比值为1:(1~10):（1.5~3.5）：(0.1~2)，优选为1:(1~10):（1.5~3.5）：(0.1~0.3)。

进一步地，步骤B中将所述双酯杂质转化为坎地叔丁酯的方法为：（B1）浓缩步骤A中滤液，加入反应溶剂B1、无机碱B反应，反应完毕后用酸调节pH至1-2，得到3-硝基邻苯二甲酸；（B2）将得到的3-硝基邻苯二甲酸在含有硫酸的乙醇溶液中反应，反应完成后减压浓缩反应液，加入结晶溶剂B并降温析晶得到3-硝基邻苯二甲酸-1-单乙酯；（B3）将得到的3-硝基邻苯二甲酸苯-1-单乙酯在二氯亚砜的乙醇溶液中反应得到2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯；随后2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯与叠氮化试剂在反应溶剂B3中反应得到异氰酸酯中间体，再将异氰酸酯中间体与叔丁醇反应转化为坎地叔丁酯，并使用结晶溶剂B3重结晶得到精制产物。