[发明专利]一种GSH响应型吉西他滨纳米粒子及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种GSH响应型吉西他滨聚合物，由亲水性聚合物、含两个羧基的二硫键化合物以及吉西他滨反应制备而成。其中，含两个羧基的二硫键化合物与吉西他滨一步反应合成含二硫键的吉西他滨前药，封闭固定吉西他滨药物结构的活性基团，提高药物的稳定性，减小药物与正常细胞DNA结合机率。本发明还提供了一种由GSH响应型吉西他滨聚合物、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇2000组成的GSH响应型吉西他滨纳米粒子。所述GSH响应型吉西他滨纳米粒子的血液相容性良好，能够抑制B细胞淋巴瘤细胞增殖，且具有氧化还原响应性，能够在高浓度GSH肿瘤微环境的刺激下可控释放吉西他滨，提高药物对肿瘤的疗效，减小药物对机体毒副反应。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体地，涉及一种GSH响应型吉西他滨纳米粒子及其制备方法与应用。

背景技术

吉西他滨是一种亲水性的胞嘧啶核苷衍生物，进入人体内后由脱氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢，其主要代谢物在细胞内掺入DNA，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞。因此，吉西他滨是一种破坏肿瘤细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药。

近年来，基于肿瘤微环境(如高浓度谷胱甘肽(GSH)，低pH)的独特性质，一系列功能化的聚合物药物偶联物已被开发用于肿瘤微环境响应给药，在药物靶向递送、控制释放、改善疗效等方面取得了很大的的进展。人们将治疗肿瘤的药物通过肿瘤微环境响应型化学键与药物载体连接到一起，制备得到的肿瘤微环境响应型纳米载药系统对肿瘤组织刺激十分敏感，能够选择性地在肿瘤处释放出药物，不仅能够提高药物疗效，而且能够有效降低药物对机体正常细胞的毒副作用。在肿瘤微环境响应型纳米载药系统的研究中，构建氧化还原响应递药系统是研究的热点之一。现有的研究结果表明，肿瘤细胞内GSH浓度(0.5～10mmol/L)显著高于正常细胞的GSH浓度(2～20μmol/L)，二硫键在高浓度GSH的作用下快速裂解，已被广泛用作氧化还原响应递药系统的理想触发器。目前，关于氧化还原响应递药系统负载吉西他滨药物用于肿瘤治疗的研究颇多，例如：Chen等人构建了一种用于细胞内给药的还原响应交联吉西他滨前药胶束，所述还原响应交联吉西他滨前药胶束是聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯(PEGMA)、7-(2-甲基丙烯酰乙氧基)-4-甲基香豆素(CMA)和丙烯酸2-((2-羟乙基)二硫烷基)乙酯-吉西他滨共聚合成的共聚物(HSEA-GEM)，具有“隐形”表面、光交联特性和还原敏感，且能够有效抑制BxPC-3胰腺癌细胞细胞的增殖(Chen X,et al.One-steppreparation of reduction-responsive cross-linked gemcitabine prodrug micellesfor intracellular drug delivery[J].Colloids and Surfaces B:Biointerfaces,2019,181:94-101)；Sun等人构建了一种基于吉西他滨的小型载体共递送三联药物，具体为：以氧化还原响应的吉西他滨(GEM)-缀合聚合物PGEM作为肿瘤穿透纳米载体来共载免疫调节剂(NLG919，吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)的抑制剂)和用于免疫化疗组合疗法的化疗药物(紫杉醇(PTX)，实验结果表明，该小型载体共递送三联药物能够深入肿瘤渗透达到胰腺肿瘤的核心，显示出较好的抗肿瘤活性(Sun J,et al.Triple Drugs Co-Delivered bya Small Gemcitabine-Based Carrier for Pancreatic Cancer Immunochemotherapy[J].Acta Biomaterialia,2020,106:289-300)。然而，活性小分子化疗药物吉西他滨进入机体与正常细胞的DNA结合很可能会对机体的正常组织产生毒副作用，因此，如何改善纳米载药系统中的吉西他滨在体循环中的稳定性以抑制化疗药物吉西他滨在正常组织部位与DNA结合仍是一个需要解决的难题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述缺陷和不足，提供一种GSH响应型吉西他滨聚合物。

本发明的第二个目的在于提供上述GSH响应型吉西他滨聚合物的制备方法。