[发明专利]一种用于抑制心肌纤维化的药物组合物

说明书

本发明涉及一种用于抑制心肌纤维化的药物组合物，属于生物医药技术领域。因为阿卡替尼具有较高的激酶选择性和较好的安全性，并且在病理状态下，心肌成纤维细胞中的BTK可以直接结合并磷酸化TGF‑β受体I(TβRI)，进而促进下游SMAD经典及MAPK非经典纤维化信号通路的活化。Acalabrutinib可靶向抑制BTK的磷酸化及活化、降低病理状态下纤维化信号通路的活化，进而阻止心肌病理性纤维化的发生。所以，通过研究表明BTK抑制剂Acalabrutinib可以抑制心肌病理条件下(如心肌梗死、高血压及慢性心肌缺血等病理条件)的心肌纤维化反应，进而保护心脏功能，防止不良的心脏重构，控制心衰的发生。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种用于抑制心肌纤维化的药物组合物。

背景技术

在现实生活中，几乎在所有心脏疾病中都可以观察到不同程度的心肌纤维化。心肌纤维化是心脏病理条件下不良心脏重构的一个重要标志，严重时会导致心衰的发生。尽管目前在基础研究中发现有部分方法可能对控制病理性心肌纤维化的发展有一定的效果，但是在临床上治疗心肌纤维化的手段仍然有限。心脏纤维化最典型的特征是过度的细胞外基质(ECM)沉积和成纤维细胞的活化。心肌组织间积聚的ECM导致心脏僵硬、心室顺应性降低、心功能受损，最终导致心力衰竭。因此，采取创新策略及开发新型的药物对于改善多种心脏疾病相关的心脏病理性纤维化的治疗效果及预后具有重要价值。

转化生长因子β(TGF-β)是心肌纤维化中最为常见的促纤维化因子，TGF-β通过TGF-β受体Ⅰ(TβRⅠ)启动下游SMAD依赖的及SMAD非依赖的信号通路的活化，促进病理条件下心肌纤维化的发生。同时，这些信号通路的活化也可促进成纤维细胞的活化以及向肌成纤维细胞表型的转化。以前的研究表明，活化的TGF-β配体与TGF-β受体Ⅱ(TβRⅡ)相互作用，从而招募并磷酸化TβRⅠ的数个丝氨酸和苏氨酸残基。随后，磷酸化的TβRⅠ通过磷酸化SMAD2/SMAD3异源二聚体传递下游信号。SMAD2/SMAD3与SMAD4组装成三聚体，然后转位到细胞核，驱动纤维化相关基因的转录。此外，活化的TβRⅠ也会导致非经典的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路包括p38、JNK或ERK的激活，然而，纤维化相关通路的激活机制，特别是TGF-β受体的激活，仍需充分探索。

Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)属于非受体酪氨酸激酶TEC激酶家族成员。BTK在B细胞的发育和功能中发挥关键作用。BTK作为一种蛋白酪氨酸激酶，通过催化酪氨酸残基上的蛋白质磷酸化，从而改变其底物的活性或与其他蛋白质相互作用的能力来发挥调节功能。BTK被发现与多种人类严重疾病的发展相关，包括慢性淋巴细胞白血病和感染后某些过度激活的炎症反应。为此，临床批准的共价特异性BTK抑制剂如Acalabrutinib(中文名为阿卡替尼或阿卡拉布替尼)已在临床试验中被证明对各种疾病如慢性淋巴细胞白血病、巨球蛋白血症和套细胞淋巴瘤有良好的疗效。然而，关于BTK在非免疫细胞和其他疾病中的作用知之甚少。

长期以来，BTK是治疗多种疾病有吸引力的分子靶点，同时也推动了小分子药物特异性靶向治疗的发展。BTK抑制剂在临床试验和基础研究中的应用非常广泛。目前的研究表明，BTK抑制剂对血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤患者具有有效的治疗效果。

Acalabrutinib是一种第二代不可逆BTK抑制剂，已被FDA批准用于慢性淋巴细胞白血病的治疗。与Ibrutinib等可能导致房颤的第一代BTK抑制剂相比，Acalabrutinib具有更特异的激酶选择性和更高的安全性。尽管如此，BTK抑制剂Acalabrutinib的研究主要集中在肿瘤学领域，BTK抑制剂Acalabrutinib对肿瘤学以外的心肌病理条件(如高血压、心肌梗死或慢性心肌缺血等病理条件)的心肌纤维化反应的抑制作用并无相关报道。

发明内容

本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种用于抑制心肌纤维化的药物组合物。