[发明专利]一种B7-H3抗体及其应用

说明书

本发明公开了一种B7‑H3抗体及其应用。所述B7‑H3抗体的重链互补决定区包括SEQ ID No.6‑8所示的氨基酸序列，所述B7‑H3抗体的轻链互补决定区包括SEQ ID No.14‑16所示的氨基酸序列。所述B7‑H3抗体能够以高亲和力结合B7‑H3抗原以及表达B7‑H3抗原的细胞，能够高效介导PBMC杀伤B7‑H3阳性肿瘤，利用所述B7‑H3抗体构建B7‑H3×CD3双特异性抗体，所述双特性抗体具备高亲和力和稳定性，能够有效介导PBMC杀伤肿瘤细胞，具有显著抑制肿瘤生长的作用。

技术领域

本发明属于肿瘤治疗和分子免疫学技术领域，涉及一种B7-H3抗体及其应用。

背景技术

B7-H3(B7 homolog 3protein，又名CD276)属于B7/CD28免疫球蛋白超家族，是一种拥有单向跨膜结构的蛋白质(参见：Steinberger P,Majdic O,Derdak S V,etal.Molecular Characterization of Human 4Ig-B7-H3,a Member of the B7 Familywith Four Ig-Like Domains[J].Journal of Immunology,2004,172(4):2352-2359.)，由316个氨基酸组成，在氨基端有一信号肽，包括细胞外的免疫球蛋白样可变区(IgV)、恒定区(IgC)、跨膜区和45个氨基酸的胞浆区，在单核细胞、树突细胞以及激活的T细胞中表达。

目前，B7-H3的受体尚未得到最终确认，有研究认为，B7-H3的受体是I类跨膜蛋白TLT-2，它属于髓细胞表达的触发受体(TREM)家族(参见：King R G,Herrin B R,JustementL B.Trem-like transcript 2is expressed on cells of the myeloid/granuloid andB lymphoid lineage and is up-regulated in response to inflammation.[J].Journal ofImmunology,2006,176(10):6012-6021.)，TREM家族分子的功能是调节细胞应答，而且在先天性和获得性免疫中发挥作用(参见：Klesney-Tait J,Turnbull I R,Colonna M.The TREM receptor family and signal integration.[J].NatureImmunology,2006,7(12):1266)，TLT-2蛋白结构性地表达于CD8+T细胞，在CD4+T细胞活化时可被诱导表达。

B7-H3是一种T细胞共抑制分子，具有部分共刺激功能，当存在抗CD3抗体时，B7-H3可促进CD4+T细胞和CD8+T细胞群的增殖，选择性地刺激γ-干扰素(IFN-γ)的产生，TLT-2转入T细胞后，通过与B7-H3相互作用可以促进白细胞介素(IL)-2和IFN-γ的产生，阻断B7-H3和TLT-2的相互作用可以控制由CD8+T细胞介导的超敏反应。另一方面，在人类和小鼠中的实验证明，B7-H3也具有共抑制作用，可以抑制Treg细胞，从而使肿瘤逃逸免疫反应，B7-H3还可抑制组织培养中的NK细胞活性，从而降低NK细胞的功能。