[发明专利]一种月桂醇的精制工艺及以精制品为原料制备聚桂醇的工艺

说明书

本发明涉及一种月桂醇的精制工艺及以其制备得到的月桂醇精制品为原料制备聚桂醇的工艺。本发明中聚桂醇的制备工艺，有效减少了聚桂醇中的杂质，减少了聚桂醇合成工艺中的脱水步骤，降低了能耗，因此适于工业化生产；所制备的聚桂醇不仅各项指标符合EP和中国药典要求，而且具备良好的耐氧化、耐高温性能，可在室温和空气存在条件下稳定保存，解决了现有聚桂醇产品需要低温、惰性气体保护下存放的问题，提高了聚桂醇的稳定性，不需要特殊包装进行存放，极大地降低了生产、储藏和运输成本，为聚桂醇制剂的生产提供了有效支持，必将大大降低患者的用药支出，造福于广大患者。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种月桂醇的精制工艺及以精制品为原料制备聚桂醇的工艺。

背景技术

聚桂醇(Lauromacrogol)，又名乙氧硬化醇、聚多卡醇，分子式C₁₂H₂₅(OCH₂CH₂)_nOH(n＝9)，是由月桂醇(脂肪醇)和多个环氧乙烷聚合得到的聚合物产品，是目前欧美国家临床应用最广泛的硬化药物，主要应用于静脉曲张、静脉畸形、血管瘤、内痔、囊肿性疾病等的硬化治疗。

聚桂醇的安全性已被国际医疗界公认，是德国迄今唯一被批准用于硬化治疗的药物，并已经在其他欧洲国家应用，美国食品药品管理局于2010年3月批准聚桂醇上市，我国于2008年开始临床应用聚桂醇(陕西天宇制药公司2008年上市生产，剂型为注射液)。

聚桂醇的结构式如下：

聚桂醇主要通过月桂醇与环氧乙烷在碱催化条件下发生聚合反应制备得到，反应过程如下：

发明人在研究过程中发现，聚桂醇产品的质量和稳定性受到起始物料纯度、反应催化剂、反应压力、后处理工艺等的影响，其中，如何提高聚桂醇原料药产品在长期存放过程中的稳定性以及减少聚桂醇中的杂质含量，是保证聚桂醇原料药安全性和有效性的关键。

按现有工艺制备的聚桂醇产品的稳定性较差，在室温下就会发生降解，空气中的氧气会加速这一降解过程，导致生成大量未知杂质。罗氏制药在售的聚桂醇原料的存储条件为2-8℃，氩气或氮气保护，避光储存。发明人同时以采购的USP聚桂醇、中检院聚桂醇(标注为拆封后迅速用完)为对照品，进行稳定性试验，结果发现中检院聚桂醇对照品室温下降解明显，USP聚桂醇对照品虽然稳定性略好，但是在10天内也明显降解出了较大杂质。由于目前市售聚桂醇产品不稳定，需要通过低温、隔绝空气的方式进行存储，存储条件苛刻，对储存设备的要求高，储存成本高，且样品一旦开封，需要迅速使用完毕，即便如此，也无法完全避免样品的降解，不利于用药的安全。此外，文献中的聚桂醇制备工艺中均包含月桂醇减压脱水步骤，在高湿度的南方地区，水分很难降至文献要求之下，造成大量能源的消耗和成本的提升。

按照现有工艺制备的聚桂醇产品中，主要包含三类杂质，分别为反应剩余的起始物料月桂醇、月桂醇引入的杂质(如：正十醇、正十四醇、未知杂质)与环氧乙烷反应生成的杂质以及过程中引入的游离聚乙二醇、二氧六环和二甘醇等化合物。由于产品为粘状液体(24℃)，且在大部分的有机溶剂中溶解性较好，导致杂质很难进行去除。